1) 이 약에 대해 내성을 나타냈던 질환이 있는 환자

2) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응의 병력이 있는 환자

3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 혈액계

가장 빈번하고 중증인 독성은 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 범혈구감소증을 초래하는 용량관련 골수억제이다.

이 약의 장기 상용량과 고용량 투여로 드물게 재생불량성빈혈(때때로 비가역성)이 보고되었다.

2) 호흡기계

고용량 투여 후 특발성폐렴증후군이, 장기 상용량 투여 후 간질성폐렴이 보고되었다. 간질성폐섬유증도 드물게 보고되었다. 고용량이나 상용량 투여 후 폐독성은 전형적으로 이상 폐생리학적 징후와 함께 비특이성 마른기침, 호흡곤란, 저산소증으로 나타난다. 폐독성이 발현되면 즉시 투여를 중지해야 한다.

이 후의 방사선치료는 이 약에 의한 무증상 폐손상을 증가시킬 수 있으며, 다른 세포독성제의 효과로 폐독성이 증가될 수 있다.

폐골화, 비정상조직석회화도 보고되었다.

3) 심혈관계

골수이식의 예비요법으로서 이 약과 시클로포스파미드를 투여 받은 지중해빈혈증 환자에서 심장눌림증이 일부 보고되었다.

만성골수성백혈병의 치료에 9년 동안 이 약을 총 7,200 mg 투여 받은 79세 여성 환자에서 심내막섬유증이 보고되었다. 부검시 좌심실의 심내막섬유증과 간질성폐섬유증이 확인되었다.

4) 눈

드물게 수정체 변화, 양쪽 눈의 백내장, 골수이식 전에 이 약을 고용량 투여한 경우 각막 얇아짐이 보고되었다.

5) 피부

과다색소침착이 5～10% 환자에서 나타나는 가장 일반적인 피부이상반응이고, 특히 어두운 안색이 있는 환자에서 발생한다.

6) 대사계

부신기능부전과 매우 유사하고, 쇠약, 중증 피로, 식욕부진, 체중감소, 구역, 구토, 멜라닌피부증으로 특징지어지는 임상증후군이 이 약의 지속투여 후 나타났다. 증상은 투여중지 후 때때로 가역적이었다.

고요산혈증 및 고요산뇨증은 만성골수성백혈병 환자에서 때때로 나타나므로 치료개시 전에 조정되어야 한다. 치료기간 중 고요산혈증과 요산 신병증의 위험은 수분공급, 요의 알칼리화 및 알로푸리놀과 같은 xanthine oxidase 억제제의 예방적 투여로서 최소화 할 수 있다.

7) 소화기계

구역, 구토, 설사, 구강궤양이 나타날 수 있으며, 이러한 경우에는 분할투여로 개선될 수 있다.

8) 간장

고빌리루빈혈증, 황달, 간정맥폐쇄병, 간세포 위축과 괴사를 동반한 중심소엽 굴모양 섬유증이 보고되었다.

9) 생식기계

폐경전 환자에서 폐경증상이 있는 난소억제, 무월경이 보고되었다.

동물실험에서 생식독성이 나타났고, 남성 환자에서 불임, 무정자증, 고환위축이 보고되었다.

10) 기타

이 약과의 인과관계는 분명하지 않으나 두드러기, 다형홍반, 결절홍반, 탈모, 지연피부포르피린증, 알로푸리놀형 발진, Sjorgen^s 증후군, 무한증을 동반한 피부과다건조 및 취약, 구강점막건조와 구순증, 혀염, 여성형유방, 담즙정체성황달, 중증 근무력증, 발기부전, 출혈성방광염 등이 보고되었다.

이 약의 권장용량보다 많이 투여 받은 환자에서 발작이 나타났다.

1) 이 약은 활성 세포독성제이므로 이러한 제제의 투여경험이 있는 의사의 지시하에서만 사용되어야 한다.

2) 과도한 골수억제의 가능성 및 비가역적인 골수무형성의 위험성을 피하기 위해 혈구수를 주의 깊게 모니터링해야 한다.

3) 혈소판감소증으로 초기 혈소판수가 적은 경우와 치료기간 중 그 수가 감소하는 경우에는 특별한 주의가 요구되며, 혈소판수가 급격히 감소하거나 자색반이 나타나면 즉시 투여를 중지해야 한다.

4) 이 약을 투여받는 환자는 정기적인 혈구수검사의 중요성을 인지하고, 이상 발열이나 출혈이 나타나면 즉시 보고한다.

5) 혈청트랜스아미나제, ALP, 빌리루빈의 정기적인 검사는 간독성의 조기발견을 위해 지시된다.

6) 이 약을 투여 받은 환자의 세포에서 다양한 염색체 이상이, 장기투여 받은 환자에서 널리 확산된 상피형성장애가 관찰되었다.

7) 악성종양과 급성백혈병이 보고되었으며, 이 약은 사람에게 발암물질일 가능성이 있다. 세계보건기구는 이 약에의 노출과 2차성 악성종양의 발현은 인과관계가 있다고 결론 내렸다.

8) 일반적으로 최근 방사선치료 중이거나 다른 세포독성제를 투여 중인 환자에게는 투여하지 않는다.

1) 생백신

면역손상 환자에게 생백신 예방접종은 감염을 일으킬 가능성이 있으므로 권장되지 않는다.

2) 페니토인

이 약을 고용량 투여받는 환자에게 페니토인 투여 시 골수모세포작용이 감소될 수 있다.

3) 이트라코나졸, 메트로니다졸

이 약을 고용량 투여받는 환자에게 이트라코나졸을 병용투여 시 약 20% 정도 이 약의 청소율을 감소시킨다고 보고되었다. 메트로니다졸은 약 80% 정도 이 약의 최저치(trough level)를 증가시킨다고 보고되었다. 그러므로 이 약의 고용량을 이트라코나졸이나 메트로니다졸과 병용 시 이 약의 독성의 위험성을 증가시킬 수 있으므로 면밀히 모니터링해야 하며, 혈구수를 매주 측정할 것이 권장된다.

4) 시클로포스파미드

간정맥폐쇄병의 환원발생과 다른 요법에 관련된 독성은 이 약의 고용량과 시클로포스파미드로 치료받은 환자에서 시클로포스파미드의 첫 투여가 이 약의 마지막 투여 후 24시간 이상 지연되어 투여되었을 때 나타났다.

5) 치오구아닌

만성골수성백혈병의 치료에 이 약의 지속투여와 치오구아닌 요법을 받은 환자 330명 중 12명에서 간기능검사 이상과 관련된 문맥고혈압과 식도정맥류가 나타난 연구가 있었다. 이후의 간생검은 이 환자들 중 4명에서 실시되었고, 모두에서 결절재생 과다형성의 징후를 나타내었다. 식도정맥류가 나타나기 전 복합요법 기간은 6～45개월이었다. 연구의 데이터 분석결과 이 약 단독에서는 간독성의 어떠한 증례도 나타나지 않았으므로 이 약과 치오구아닌의 장기 지속요법 시 주의해야 한다.

1) 다른 세포독성 화학요법제와 마찬가지로 이 약을 투여받고 있는 환자는 효과적인 피임을 실시해야 한다.

2) 임부에게 투여 시 태아에 해로울 수 있으므로 임부에게는 치료상의 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회하는 경우에만 투여한다.

3) 이 약이 모유로 이행되는지는 알려져 있지 않다. 이 약으로 인한 종양발생의 잠재성 때문에 수유부에 대한 이 약의 중요성을 고려하여 수유를 중지하거나 투여를 중지해야 한다.

1) 증상

급성 용량제한독성은 골수억제이다.

만성 과량독성은 골수기능억제와 범혈구감소증이다.

2) 처치

특별한 해독제는 없다. 혈액학적 상태를 면밀히 모니터링하고, 필요하다면 보조요법을 실시해야 한다. 약물을 복용한 직후에는 구토유도 또는 위세척을 실시하며, 필요 시 활성탄을 투여할 수 있다. 성공적인 투석 사례가 보고되었으므로 과량투여시 투석이 고려될 수 있다.