1) 이 약은 항암제 사용경험이 풍부한 의사의 감독 하에 투여하여야 한다.

2) 임신 가능성이 있는 여성은 이 약 투여 중에는 임신을 피하여야 한다.

3) 의도하지 않은 이 약의 척수강내 투여로 인한 사망 사례가 있었다. 이 약은 오직 정맥 또는 피하로만 투여되어야하며 절대 척수강내로 투여되어서는 안된다.

1) 이 약 성분(보르테조밉, 붕소, 만니톨)에 대해 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 급성 미만성 침윤성 폐질환 환자 및 심장막병 환자

1) 간장애 환자(‘용법ㆍ용량’ 및 ‘7. 간장애 환자에 대한 투여’ 항 참조)

2) 신장애 환자(‘8. 신장애 환자에 대한 투여’ 항 참조)

3) 손발의 무감각, 통증 또는 타는 듯한 느낌 등의 증상이 있고/ 또는 말초 신경병증 증후가 있는 환자

4) 실신의 경험이 있는 환자

5) 저혈압과 관련성이 있는 약물을 투여받는 환자

6) 탈수 환자

1) 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 임상시험 결과

이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자를 대상으로 진행한 전향적인 제 3상 임상연구[MMY-3002(VISTA)]에서 멜파란(9mg/m2)및 프레드니솔론(60mg/m2)과 병용하여 이 약(1.3mg/m2)을 투여 받은 환자 340명에 대한 안전성 데이터는 다음 표 1과 같다.

이 약의 멜파란/프레드니솔론과의 병용시의 안전성 프로파일은 이 약과 멜파란/프레드니솔론 각각의 알려진 안전성 프로파일과 유사하였다.

표 1. 이전 치료 경험이 없는 환자에서의 멜파란 및 프레드니솔론과 병용하여 이 약을 투약 후 발생한 가장 빈번하게 보고된 Grade 3 및 4 이상의 약물 관련 이상반응(보르테조밉, 멜파란 및 프레드니솔론 군에서 10% 이상 발현한 이상반응)

대상포진 바이러스 재활성화:

의사는 이 약으로 치료중인 환자에게 항바이러스 예방요법의 사용을 고려해야 한다. 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 제 3상 임상연구에서 대상포진 바이러스 재활성화의 전반적인 발생빈도는 이 약, 멜파란 및 프레드니솔론 군(14%)이 멜파란 및 프레드니솔론 군(4%)보다 흔하게 발생했다. 이 약, 멜파란 및 프레드니솔론 군의 26% 환자는 항바이러스 예방법을 투여 받았다. 이 약, 멜파란 및 프레드니솔론 군에서 대상포진 발생빈도는 항바이러스 예방법을 투여받은 환자에서 3%인 것에 비해 항바이러스 예방법을 투여받지 않은 환자에서 17%였다.

2) 조혈모세포이식이 적합하고, 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 임상시험 결과 이 약(1.3mg/m2)을 투여 받은 조혈모세포이식이 적합하고 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자로부터 이 약과 최소한 인과 관계 가능성이 있을 것으로 판단되는 이상약물반응을 아래 표 2에 나타내었다. MMY-3003 연구에서 410명의 환자는 이 약, 독소루비신 및 덱사메타손을 병용투여 했고, 411명의 환자는 빈크리스틴, 독소루비신 및 덱사메타손을 병용투여 했다. IFM 2005-01 연구에서 239명의 환자는 이 약와 덱사메타손을 병용투여 했으며, 239명의 환자는 빈크리스틴, 독소루비신 및 덱사메타손을 병용투여 했다. MMY-3010 연구에서 130명의 환자는 이 약, 탈리도마이드 및 덱사메타손을 병용투여 했으며, 126명의 환자는 탈리도마이드 및 덱사메타손을 병용투여 했다. 이렇게 이식 환자군에 대해 수행된 3가지 임상연구(MMY3003, IFM2005, MMY3010)에서, 치료의 유도단계 동안 발생한 이상약물반응에 대해서만 표 2에 나타내었다.

표 2. 조혈모세포이식이 적합하고 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에서 유도단계 동안 10% 이상으로 보고된 이상약물반응 (보르테조밉의 조혈모세포이식 관련 안전성 통합 분석)

발생빈도는 1회 이상 이상약물반응을 경험한 환자 수를 근거로 기재됨

3) 재발/불응성 다발골수종 환자에 대한 임상시험 결과

이 약 1.3mg/m2을 투여 한 세 가지 임상연구(1~3 가지 이전 치료경험이 있는 재발/불응성 다발골수종 환자 669명을 대상으로 진행한 제 3상, 무작위, 덱사메타손 대조임상(M34101-039); 2가지 이상 이전 치료 경험이 있고, 최근 치료에서 질병의 진행이 입증된 환자 202명을 대상으로 진행한 제 2상 단일군, 공개라벨, 다기관 임상(M34100-25); 이전 치료경험이 없는 이 약 1.0mg/m2또는 1.3mg/m2치료 이후에 진행 또는 재발한 다발골수종 환자를 대상으로 한 제 2상 용량-반응 임상시험(M34100-024))로부터 이 약의 안전성 및 유효성을 평가하였다.

표 3. 제 2상 및 제 3상 재발/불응성 다발골수종 임상시험

a 228명 모두 이 약 1.3mg/m2를 투여 받음

b 치명적 결과 포함

c M34101-039 프로토콜에서 4가지 이상 이전치료를 받은 후 또는 고용량 덱사메타손 투여 후 진행성인 다발골수종 환자에게 이 약 1.3mg/m2의 용량을 사용한 연구

d 말초신경병증 NEC(말초신경병증 Not otherwise specified, 말초신경병증 악화, 말초 감각신경병증 및 말초 운동신경병증, 신경병증 Not otherwise specified) 하의 모든 용어를 포함

임상시험 M34100-024, M34100-025에 참여한 재발된 다발골수종 환자 63명에 대한 2상 연장시험에서 이 약 투여 연장으로 새로 관찰된 누적 또는 장기간 독성은 없었다.

4) 재발된 다발골수종 환자에 대한 피하투여 및 정맥투여 3상 공개 임상시험

이 약의 피하투여에 대한 안전성 및 유효성이 1.3 mg/m2용량으로 시험한 3상 임상시험에서 평가되었다. 이 임상시험은 222명의 재발된 다발골수종 환자를 대상으로 이 약의 정맥투여 및 피하투여를 비교하는 무작위 임상시험(MMY-3021)이었다.

표 4. 재발된 다발골수종환자를 대상으로 이 약의 정맥투여 및 피하투여를 비교하는 3상 임상시험에서 10% 이상으로 보고된 이상약물반응

피하투여군과 정맥투여군 간 일반적인 안전성 자료는 유사함에도 불구하고, 아래 표에서는 전체 이상약물반응 발생률에 대하여 두 군 간 10% 이상 차이가 나는 이상반응을 강조하였다.

표5. 재발된 다발골수종환자를 대상으로 이 약의 피하 투여 및 정맥 투여를 비교하는 3상 임상에서 양 투여군 간 전체 발생률 대비 10% 이상의 차이를 보이는 이상 약물 반응 (독성 등급 및 투여 중단 발생 빈도)

* Represents the high-level term

TEAE = Treatment emergent Adverse Event; G≥3 = 3등급이거나 그 이상인 독성 등급;

Disc = 임상시험용약 투여 중단

이 약을 피하로 투여 받은 환자들에서 grade 3 또는 그 이상의 독성을 나타내는 이상약물반응은 전체 발생빈도를 고려했을 때 정맥투여군보다 13% 적게 발생하였으며(각각 57%, 70%), 투여중단 빈도는 5% 적게 발생하였다(각각 22%, 27%). 설사(피하투여군 24%, 정맥투여군 36%), 위장관계 통증 및 복통(피하투여군 6%, 정맥투여군 19%), 무력 상태(피하투여군 27%, 정맥투여군 39%), 상기도감염(피하투여군 14%, 정맥투여군 26%), 말초신경병증 NEC(피하투여군 38%, 정맥투여군 53%)은 피하투여군이 정맥투여군보다 전체 발생빈도가 12-15% 낮게 나타났다. 또한 독성등급 grade 3 이상의 말초신경병증 발생빈도는 10%(피하투여군 6%, 정맥투여군 16%), 말초신경병증으로 인한 투여중단 비율은 피하투여군(5%)이 정맥투여군(12%) 에 비하여 8% 낮았다.

6%의 환자들이 피하투여에 대하여 국소이상반응(주로 발적)을 나타낸 것으로 보고되었다. 2명의 피험자(1%)가 중증의 반응을 나타낸 것으로 보고되었으며 이 중증의 국소 반응은 가려움증 1건, 발적 1건이었다. 이 반응들은 거의 용량 조절 수준까지 이르지 않았으며 6일(중간값)에 모두 해소되었다.

5) 외투세포림프종 환자에 대한 임상 결과 요약

외투세포림프종 환자를 대상으로 진행한 제 2상 임상연구[M34103-053(PINNACLE)]에서 이 약(1.3mg/m2)을 투여 받은 환자 155명에 대한 안전성 데이터가 평가되었다. 외투세포림프종 환자에 대한 이 약의 안전성 프로파일은 다발골수종 환자에서 관찰된 안전성 프로파일과 유사했다. 두 환자군 간의 현저한 차이점으로 혈소판감소증, 빈혈, 오심, 구토 및 발열이 외투세포림프종 환자군에서 보다 다발골수종 환자군에서 더 빈번하게 보고되었다. 반면, 말초신경병증, 발진 및 가려움증은 다발골수종 환자군에서 보다 외투세포림프종 환자군에서 더 빈번했다.

6) 이전 치료경험이 없는 외투세포 림프종 환자에 대한 임상연구 결과 요약

표6은 이 약(1.3mg/m2), 리툭시맙(375mg/m2), 사이클로포스파마이드(750mg/m2), 독소루비신(50mg/m2), 프레드니솔론(100mg/m2)(VcR-CAP)을 투여받은 이전 치료경험이 없는 외투세포 림프종 환자 240명을 대상으로 한 전향적 무작위 임상연구에서의 안전성자료이다.

두 군에서 Grade 3이상 출혈의 발현율은 비슷했다.(VcR-CAP군 3명, R-CHOP군 1명) VcR-CAP군에서 Grade 3 이상의 출혈은 모두 후유증없이 회복되었다.

감염은 VcR-CAP군의 31%에서, R-CHOP군의 23%에서 보고되었다. 폐렴이 대부분인 “기관지 및 폐의 염증”이 보고되었다.(VcR-CAP군 8%, R-CHOP군 5%)

대상포진의 재활성화의 발현율은 VcR-CAP군에서 4.6%, R-CHOP군에서 0.8% 이었다. 수정된 임상시험계획서에서는 예방적 항바이러스제 투여가 요구되었다.

표 6. 외투세포 림프종의 VcR-CAP와 R-CHOP(N=482)(임상연구 LYM-3002)에서 흔하게(≥5%) 보고된 Grade 3, Grade 4이상의 약물이상반응

7) 시판 후 경험

(1) 임상시험에서 보고되지 않은 임상적으로 유의한 이상약물반응을 아래 표 7에 나타내었다. 아래에서 나타낸 발생 빈도는 전세계적인 이 약의 시판 후 경험에서의 보고율을 반영하는 것으로 정확한 발생률을 예측하지는 못한다. 다음과 같은 정의에 따라, 빈도별 이상약물반응을 나타내었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000, 개별보고 포함)

표 7. 시판 후 조사에서 보고된 이상약물반응

(2) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 8년 동안 1,161명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 71.2%(827/1,161명, 3,933건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 20.7%(240/1,161명, 458건)로 폐렴 6.4%(74/1,161명, 79건), 설사 1.9%(22/1,161명, 28건), 대상포진 1.6%(19/1,161명, 19건), 발열 1.4%(16/1,161명, 19건), 패혈성쇼크 1.1%(13/1,161명, 13건), 질병진행 1.0%(12/1,161명, 12건), 무력증, 사망, 패혈증 각 0.9%(11/1,161명, 11건), 급성신부전 0.9%(10/1,161명, 10건), 혈소판감소증 0.6%(7/1,161명, 7건), 식욕감소, 장폐색 각 0.5%(6/1,161명, 6건), 구토, 말초감각신경병증, 말초신경병증, 오심 각 0.4%(5/1,161명, 5건), 요로감염 0.3%(4/1,161, 5건), 기관지폐렴, 등통증, 정신상태변화, 호흡곤란 각 0.3%(4/1,161명, 4건), 범혈구감소증, 어지러움 각 0.3%(3/1,161명, 5건), 고칼륨혈증 0.3%(3/1,161명, 4건), 경련, 급성호흡곤란증후군, 발진, 복통, 섬망, 심근경색, 양성전립선비대증, 척추압박골절, 폐렴, 피로, 흡인성폐렴 각 0.3%(3/1,161명, 3건), 근골격통, 기관지염, 뇌출혈, 뉴모시스티스지로베시폐렴, 다발골수종악화, 대퇴골골절, 만성폐쇄성폐질환, 발열성호중구감소증, 백내장, 변비, 병적골절, 세균성대장염, 신부전, 심방세동, 심장정지, 인플루엔자, 저혈압, 질소혈증, 카테터관련감염, 호중구감소증, 흉막삼출 각 0.2%(2/1,161명, 2건), 위장염, 천식 각 0.1%(1/1,161명, 2건), 간질성폐렴, 간효소증가, 갈비뼈골절, 감염성척추염, 감염성대장염, 감염성장염, 감염성흉막삼출, 갑상샘암종, 고빌리루빈혈증, 고칼슘혈증, 고혈압, 골반골절, 골절, 과민혈관염, 귀밑샘염, 궤양성각막염, 근육통, 급성신우신염, 급성심근경색, 급성호흡부전, 기면, 기흉, 뇌경색, 뇌병증, 다리골절, 다형홍반, 대사산증, 대상포진후신경통, 대장출혈, 대장염, 대장천공, 두통, 만성신부전, 말초부종, 미란성위염, 바이러스폐렴, 발목골절, 방광병변절제, 복부팽만, 부신기능부전, 부종, 비골신경마비, 빈혈, 사지통증, 산증, 상기도감염, 서맥, 세균감염, 세균성폐렴, 세기관지염, 소장대장감염, 소장폐색, 수신증, 수포, 시각장애, 식도궤양, 신기능장애, 실신, 심부전, 심실성빈맥, 안구감염, 압박골절, 옆구리통증, 요세관간질신장염, 요저류, 운동성호흡곤란, 울혈성심부전, 위궤양, 인두염, 저나트륨혈증, 저혈당증, 적용부위감염, 전이, 정맥혈전증, 제한심장근육병증, 진균감염, 진균성폐렴, 질출혈, 척수압박, 척추골관절염, 출혈, 폐부종, 포도구균혈증, 피부감염, 하반신마비, 혈소판감소, 혈장세포백혈병, 형질세포종, 호흡부전, 호흡장애, 홍반, 흑색변 각 0.1%(1/1,161명, 1건)이 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 11.8%(137/1,161명, 218건)로 폐렴 3.7%(43/1,161명, 45건), 설사 1.5%(17/1,161명, 23건), 대상포진 1.2%(14/1,161명, 14건), 발열 0.9%(10/1,161명, 12건), 무력증 0.8%(9/1,161명, 9건), 식욕감소, 패혈증, 혈소판감소증 각 0.5%(6/1,161명, 6건), 말초감각신경병증, 말초신경병증 0.4%(5/1,161명, 5건), 구토, 사망, 오심 각 0.3%(4/1,161명, 4건), 범혈구감소증 0.3%(3/1,161명, 5건), 기관지폐렴, 복통, 피로 각 0.3%(3/1,161명, 3건), 요로감염 0.2%(2/1,161명, 3건), 급성신부전, 발열성호중구감소증, 발진, 세균성대장염, 심장정지, 어지러움, 장폐색, 저혈압, 질소혈증, 변비 각 0.2%(2/1,161명, 2건), 감염성대장염, 감염성장염, 고칼슘혈증, 과민혈관염, 근육통, 급성호흡곤란증후군, 기관지염, 기흉, 뉴모시스티스지로베시폐렴, 대사산증, 대장염, 두통, 바이러스폐렴, 부종, 빈혈, 산증, 서맥, 섬망, 세균성폐렴, 세기관지염, 소장대장감염, 소장폐색, 시각장애, 식도궤양, 신기능장애, 심근경색, 심실성빈맥, 안구감염, 운동성호흡곤란, 정신상태변화, 진균성폐렴, 질출혈, 출혈, 패혈성쇼크, 혈소판감소, 호중구감소증, 홍반, 흡인성폐렴 각 0.1%(1/1,161명, 1건)이 보고되었다.

예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 25.4%(295/1,161명, 710건)로 등통증 4.2%(49/1,161명, 62건), 말초부종 2.5%(29/1,161명, 32건), 젖은기침 1.7%(20/1,161명, 24건), 통증 1.5%(17/1,161명, 21건), 연하저하 1.1%(13/1,161명, 14건), 질병진행 1.0%(12/1,161명, 12건), 고칼륨혈증 0.9%(11/1,161명, 14건), 복부불편감 0.9%(11/1,161명, 13건), 사망, 패혈성쇼크 각 0.9%(11/1,161명, 11건), 근골격통 0.9%(10/1,161명, 11건), 섬망, 얼굴부종 각 0.9%(10/1,161명, 10건), 가슴불편함, 구인두통증 각 0.8%(9/1,161명, 9건), 저칼륨혈증 0.7%(8/1,161명, 10건), 저칼슘혈증 0.6%(7/1,161명, 13건), 혈중크레아티닌증가 0.6%(7/1,161명, 9건), 부종 0.6%(7/1,161명, 8건), 고칼슘혈증 0.5%(6/1,161명, 10건), 뼈통증 0.5%(6/1,161명, 8건), 근무력 0.5%(6/1,161명, 7건), 고혈압, 기관지폐렴, 명치불편, 비염 각 0.5%(6/1,161명, 6건), 질소혈증 0.4%(5/1,161명, 6건), 가래증가, 대변내혈액, 옆구리통증, 우울증, 정신상태변화 각 0.4%(5/1,161명, 5건), 위장관장애 0.3%(4/1,161명, 6건), 전신부종, 체액불균형 각 0.3%(4/1,161명, 5건), 난청, 딸꾹질, 빈뇨증, 요저류, 척추압박골절 각 0.3%(4/1,161명, 4건), 백혈구증가증 0.3%(3/1,161명, 8건), 저알부민혈증 0.3%(3/1,161명, 5건), 심근경색, 진전 각 0.3%(3/1,161명, 4건), 고콜레스테롤혈증, 근육골격가슴통증, 구강건조, 땀과다증, 백내장, 비울혈, 세균감염, 세균성대장염, 양성전립선비대증, 욕창궤양, 착란상태, 흡인성폐렴 각 0.3%(3/1,161명, 3건), 체중증가 0.2%(2/1,161명, 4건), 천식 0.2%(2/1,161명, 3건), 건성안, 고나트륨혈증, 골관절염, 골반통, 귀밑샘염, 눈분비물, 눈종창, 뉴모시스티스지로베시폐렴, 다형홍반, 대장염, 대퇴골골절, 만성폐쇄성폐질환, 멍, 발작유사현상, 방광염, 병적골절, 복수, 부신기능부전, 빌리루빈산증, 산증, 세기관지염, 수포, 시각장애, 심장정지, 안구충혈, 요실금, 위궤양, 인플루엔자, 저인산혈증, 점막염증, 지남력장애, 치매, 치주염, 치통, 피부건조, 헤모글로빈감소, 혈종, 홍반, 홍조, 후두덮개염 각 0.2%(2/1,161명, 2건), 꼬리뼈통증, 반점구진발진, 영양실조, 잇몸출혈, 피부찰과상 각 0.1%(1/1,161명, 2건), B형간염유전자증가, 가래이상, 간울혈, 간지방증, 갈비뼈골절, 갈증, 감염, 감염성척추염, 감염성대장염, 감염성장염, 감염성흉막삼출, 갑상샘암종, 건조습진, 결막염, 고요산혈증, 골반골절, 골절, 과다점성증후군, 과민혈관염, 구강출혈, 구강통증, 궤양성각막염, 귀울림, 근골격계강직, 근육경련, 근육장애, 급성신우신염, 급성심근경색, 급성중이염, 급성호흡부전, 기흉, 내향성손발톱, 뇌경색, 눈꺼풀부종, 눈부종, 다리골절, 대사산증, 대장천공, 동빈맥, 땀띠, 만성중이염, 맥립종, 목통증, 몸통백선증, 미란성위염, 바이러스폐렴, 발기부전, 발목골절, 발치, 방광병변절제, 비골신경마비, 상태악화, 세균성관절염, 세균성폐렴, 소장대장감염, 손골절, 수신증, 수포성피부염, 수축기혈압감소, 습진, 식도궤양, 식도칸디다증, 식은땀, 신경계장애, 신경독성, 심근허혈, 심실성빈맥, 심장질환, 심장효소증가, 악골괴사, 안구감염, 안면마비, 안와부종, 안와연조직염, 압박골절, 압통, 야간뇨, 역류후두염, 열감, 외이염, 요도염, 요세관간질신장염, 운동실조, 유방통증, 음경부종, 인대염좌, 입술마름, 입인두불편감, 잇몸부기, 잇몸염, 자색반, 저마그네슘혈증, 적용부위감염, 전신홍반, 전이, 정맥혈전증, 정신병장애, 정신장애, 제한심장근육병증, 중이삼출, 직장통증, 진균감염, 진균부비동염, 진균성폐렴, 질감염, 질출혈, 창자조임, 척수병증, 척수압박, 척추골관절염, 체중감소, 출혈, 치아농양, 치질, 침샘염, 탈모, 편두통, 폐결핵, 폐울혈, 피부감염, 피부손상, 피부탈락, 피부통증, 핍뇨, 하반신마비, 헤모글로빈이상, 혀통증, 현훈, 혈관염, 혈중크레아티닌이상, 혈장세포백혈병, 형질세포종, 호흡부전, 호흡장애, 황달, 흉골골절, 흑색변 각 0.1%(1/1,161명, 1건)의 순으로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 11.0%(128/1,161명, 196건)로 복부불편감, 연하저하 각 0.8%(9/1,161명, 9건), 말초부종, 통증 각 0.7%(8/1,161명, 10건), 위장관장애 0.3%(4/1,161명, 6건), 등통증, 부종, 젖은기침 각 0.3%(4/1,161명, 5건), 기관지폐렴, 사망, 얼굴부종, 질소혈증 각 0.3%(4/1,161명, 4건), 혈중크레아티닌증가 0.3%(3/1,161명, 4건), 가슴불편함, 고칼륨혈증, 세균성대장염, 저칼륨혈증 각 0.3%(3/1,161명, 3건), 고칼슘혈증 0.2%(2/1,161명, 5건), 전신부종 0.2%(2/1,161명, 3건), 근무력, 대변내혈액, 산증, 심장정지, 정신상태변화, 진전, 치주염, 각 0.2%(2/1,161명, 2건), 반점구진발진, 백혈구증가증, 영양실조, 잇몸출혈 각 0.1%(1/1,161명, 2건), B형간염유전자증가, 간울혈, 감염성대장염, 감염성장염, 건조습진, 골반통, 과민혈관염, 구강건조, 구인두통증, 근골격통, 근육경련, 급성중이염, 기흉, 난청, 눈종창, 뉴모시스티스지로베시폐렴, 다형홍반, 대사산증, 대장염, 딸꾹질, 땀과다증, 명치불편, 몸통백선증, 바이러스폐렴, 비울혈, 뼈통증, 상태악화, 섬망, 세균성폐렴, 세기관지염, 소장대장감염, 수포성피부염, 습진, 시각장애, 식도궤양, 식도칸디다증, 신경독성, 심근경색, 심실성빈맥, 심장효소증가, 안구감염, 안구충혈, 안와연조직염, 열감, 옆구리통증, 요저류, 운동실조, 입인두불편감, 잇몸염, 저칼슘혈증, 전신홍반, 점막염증, 정신장애, 중이삼출, 진균부비동염, 진균성폐렴, 질출혈, 착란상태, 척수병증, 체중증가, 출혈, 치통, 침샘염, 패혈성쇼크, 편두통, 피부건조, 피부탈락, 헤모글로빈감소, 헤모글로빈이상, 혀통증, 혈관염, 혈중크레아티닌이상, 홍반, 후두덮개염, 흡인성폐렴 각 0.1%(1/1,161명, 1건)이 보고되었다.

(3) 재심사 이상사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

감염: 결핵균감염

내분비계: 부신기능부전, 침샘염

대사 및 영양계: 저칼슘혈증, 전해질이상

정신계: 이상사고

신경계: 마비

호흡기계: 가래질환

근골격계: 횡문근융해

비뇨생식기계: 요실금, 전립선과형성

1) 이 약과 다른 약물을 병용 투여하는 경우, 치료 시작 전 반드시 병용 약물의 허가사항을 숙지해야 한다. 탈리도마이드를 병용 투여하는 경우, 임신 검사 및 방지 요건에 특별한 주의가 필요하다(9. 임부 및 수유부에 대한 투여 항 참조).

2) 이 약의 효능효과 “한가지 이상의 치료를 받은 외투세포림프종”에 대한 유효성은 적어도 1가지 이상의 이전 치료를 받고 질병이 진행된 155명의 재발성 또는 불응성 외투세포림프종 환자를 대상으로 한 공개, 단일군, 다기관 2상 임상시험에서의 종양반응율 및 반응 지속기간에 근거한다.

3) 이 약은 항암제 사용경험이 풍부한 의사의 감독 하에 투여하여야 한다. 심각한 과민반응이 나타날 수 있으므로 이에 대한 적절한 조치를 취할 수 있는 장비 등을 준비하여야 한다. 이 약을 주입하는 동안 환자의 상태를 주의깊게 관찰하여야 한다.

4) 말초신경병증 : 이 약 투여는 주로 감각에 대한 말초신경병증을 유발한다. 그러나, 감각 말초신경병증과 함께 또는 감각 말초신경병증이 없는 중증 운동신경병증의 사례도 보고된 바 있다. 기존에 말초신경병증의 증상(수족의 무감각, 통증 또는 타는 듯한 느낌) 및/또는 징후가 있는 환자는 이 약 투여 중 말초신경병증(Grade 3 이상을 포함하여)이 악화될 수도 있다. 타는 듯한 느낌, 감각과민, 지각감퇴, 감각이상, 불편 또는 신경병성 통증 및 허약과 같은 신경병증 증상에 대해 관찰해야 한다. 이 약의 정맥투여와 피하투여를 비교한 3상 임상시험에서는 Grade 2 이상의 말초신경병증 발생수가 피하투여군에서 24%, 정맥투여군에서 41%로 나타났다(p=0.0124). Grade 3 이상의 말초신경병증은 정맥투여군에서 16%로 나타난 것에 비하여 피하투여군에서는 6%로 나타났다(p=0.0264)(표4). 따라서 이전에 말초신경병증을 겪은 적이 있거나 말초신경병증의 고위험군인 경우 이 약을 피하로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 말초신경병증이 새로 발생하거나 악화된 환자는 이 약 투여 용량과 계획을 변경하거나 투여경로를 피하투여로 변경할 필요가 있을 수 있다. 재발된 다발골수종 3상 시험에서 grade 2 이상의 말초신경병증 환자의 51%에서 용량 조정 후 말초신경병증의 개선이나 해결이 보고되었다. 재발된 다발골수종 2상 시험에서 Grade 2 신경병증으로 투여를 중단한 환자나 Grade 3 이상의 말초신경병증 환자의 73%에서 말초신경병증의 개선이나 해결이 보고되었다. 외투세포림프종에 있어 말초신경병증에 대한 장기간의 결과는 연구되지 않았다.

5) 저혈압 : 재발된 다발골수종 2, 3상 시험에서 저혈압(체위성, 기립성 및 저혈압 Not otherwise specified)의 발현은 11-12% 이었다. 이러한 현상은 치료기간 내내 관찰된다. 실신의 병력이 있는 환자, 저혈압과 관련된 것으로 알려진 약물을 투여중인 환자, 탈수된 환자에게 투여할 때 주의해야 한다. 기립성/체위성 저혈압에 대한 처치에는 항고혈압 약물 조절, 수분공급 및 미네랄로코르티코이드 및/또는 교감신경 흥분제 투여가 포함될 수 있다.

6) 심장 장애 : 좌심실 박출 저하에 대한 위험인자가 없는 환자에서의 보고를 포함하여 울혈성 심부전의 급성 발현 또는 악화 및/또는 좌심실 박출률 저하가 관찰되었다. 심장질환에 대한 위험 인자가 있거나 심장질환이 있는 환자는 주의깊게 관찰해야 한다. 재발된 다발골수종 3상 시험에서, 투여 중 심장 장애의 발현은 이 약과 덱사메타손 군에서 각각 15%와 13% 이었다. 심부전 현상(급성 폐부종, 심부전, 울혈성 심부전, 심장성 쇼크, 폐부종)의 발현은 이 약과 덱사메타손군에서 각각 5%와 4%로 유사하였다. 임상시험에서 QT 간격 연장의 예가 있었다. ; 원인은 밝혀지지 않았다.

7) 간 관련반응 : 여러 약제를 병용 투여하고 중증의 상태인 환자들에서 급성 간부전이 드물게 보고 되었다. 또한 무증상의 간효소 증가, 고빌리루빈혈증, 간염을 포함한 기타 간 관련반응이 보고되었다. 이러한 변화는 이 약 투약 중단에 따라 가역적일 것이다. 이 같은 환자들에 대한 재투약 정보는 제한적이다.

8) 폐의 장애 : 이 약을 투여중인 환자에서 폐렴, 간질성 폐렴, 폐침윤 및 급성 호흡곤란증후군(ARDS)과 같은 알려지지 않은 병인의 급성 미만성 침윤성 폐질환(diffuse infiltrative pulmonary disease)이 드물게 보고되었다. 이들 사례 중 일부는 치명적이었다. 이러한 사례 중 높은 비율이 일본에서 보고되었다. 새로운 심폐증상이 나타나거나 악화되는 경우, 즉각적인 진단평가를 실시하고 환자를 적절히 처치해야 한다.

임상시험에서 재발된 급성 골수성 백혈병에 다우노루비신 및 이 약과 함께 고용량의 시타라빈(1일 2g/m²)을 연속적으로 주입한 2명의 환자가 치료 초기에 ARDS로 사망하였다.

좌심실부전 혹은 유의한 호흡기 질환이 없는 환자에서 이 약의 투여와 관련한 폐고혈압이 드물게 보고되었다.

9) 후두부 가역적 뇌병증 증후군(PRES) : 이 약을 투여한 환자에서 PRES가 보고되었다. PRES는 발작, 고혈압, 두통, 기면, 착란, 실명 및 기타 시각 및 신경장애와 함께 나타날 수 있는 드물고 가역적인 신경계 장애이다. 뇌 영상(MRI가 선호됨)이 확진하는데 사용된다. PRES가 나타난 환자는 이 약의 투여를 중단한다. 이전에 PRES를 경험한 환자에게 이 약의 투여 재개에 대한 안전성은 알려지지 않았다.

10) 실험실적 검사 : 이 약 투여 내내 전혈구수(CBC)를 자주 관찰하여야 한다.

11) 혈소판감소증/호중구감소증 : 이 약은 혈소판감소증 및 호중구감소증과 관련된다. 혈소판과 호중구는 이 약의 각 투여주기의 11일째에 가장 낮으며 통상 다음 주기까지 초기값으로 회복된다. 혈소판과 호중구 수 감소와 회복의 주기적 패턴은 다발골수종 및 외투세포림프종 임상연구에서 일정하였고, 어떤 용법에서도 누적 혈소판감소증 및 호중구감소증의 증거는 없었다. 이 약 투여 전에 혈소판 수를 관찰해야 한다. 혈소판 수가 25,000/μL미만일 시 이 약의 치료를 보류해야 한다. 다만, 이 약과 멜파란, 프레드니솔론 병용요법시에는 이 약 투약일(1 일째는 제외)에 혈소판 수가 30 x 103/μL이하이거나 ANC가 0.75 x 103/μL이하일 때 이 약의 치료를 보류해야 한다(용법용량항 참조). 이 약과 관련된 위장관 출혈 및 뇌내 출혈이 보고된 바 있다. 수혈 및 지지요법을 고려할 수 있다. 이 약과 덱사메타손의 다발골수종 단독용법 임상연구에서 측정된 평균 최저 혈소판 수는 초기값의 약 40% 정도이었다. 투여전 혈소판 수에 따른 혈소판감소증의 정도를 아래 표8에 나타내었다. 중대한 출혈 현상(Grade 3 이상)의 발현은 이 약 투여군(4%)과 덱사메타손 투여군(5%)에서 유사하였다.

표8. 재발된 다발골수종 3상 시험에서 투여 전 혈소판 수에 따른 혈소판감소증의 정도

* 시험 참가를 위해서 초기 혈소판 수 50,000/μL 가 요구된다.

** 1명에 대한 초기 자료가 누락되었다.

이전의 치료경험이 없는 외투세포림프종 환자의 이 약과 리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 프레드니솔론(VcR-CAP) 의 병용요법군과 리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴과 프레드니솔론(R-CHOP)군에서 Grade 4 이상의 혈소판감소증의 이상반응 발현율은 각 32%와 2%이었다. Grade 3이상 출혈의 이상반응 발현율은 VcR-CAP 군에서 1.7%(4명), R-CHOP군에서 1.2%(3명) 이었다.

두 군 모두 출혈로 인한 사망은 없었다. VcR-CAP 군에서 CNS 출혈은 발생하지 않았다. R-CHOP군에서는 1건의 CNS 출혈이 있었다. 혈소판 수혈은 VcR-CAP군의 23%, R-CHOP군의 3%에게 이루어졌다.

Grade 4이상의 호중구감소증의 발현율은 VcR-CAP군의 70%, R-CHOP군의 52% 이었다. Grade 4 이상의 발열성 호중구감소증 발현율은 VcR-CAP 군에서 5%, R-CHOP군에서 6% 이었다. Colony-stimulating factor 는 VcR-CAP 군의 78%, R-CHOP군에서 61%의 비율로 제공되었다.

12) 위장관 이상반응 : 이 약의 투여는 구역, 설사, 변비 및 구토를 유발할 수 있으며 때로는 항구토제와 지사제 사용이 필요하다. 장폐색이 생길 수 있다. 탈수 방지를 위하여 수액 및 전해질 보충이 필요하다. 이 약을 투여받는 환자는 구토 및/또는 설사를 경험할 수 있으므로, 탈수를 피하기 위한 적절한 처치에 관하여 환자에게 조언해야 한다. 어지러움, 두경감이나 실신의 증상을 경험하면 의학적인 조언을 구하도록 지도해야 한다.

13) 종양 용해 증후군 : 이 약은 세포독성 물질이고 종양 세포를 신속하게 죽일 수 있으므로, 종양 용해 증후군의 합병증이 나타날 수 있다. 종양 용해 증후군의 위험이 있는 환자는 투여 전 tumor burden 이 높은 사람들이다. 이들 환자를 주의깊게 관찰하고 적절한 예방조치를 취하여야 한다.

14) 이 약은 피로, 어지러움, 실신, 흐린시야를 야기할 수 있다. 이러한 증상을 경험하면 운전이나 기계조작을 하지 않도록 한다.

15) 리툭시맙 투여시에는 B형 간염 바이러스의 재활성화가 보고되었으므로 리툭시맙과 병용투여시 B형 간염 바이러스의 재활성화에 대하여 리툭시맙의 제품설명서를 참조한다.

1) In vitro 및 동물 ex vivo 연구에서 보르테조밉은 cytochrome P450(CYP) 동종효소 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4의 약한 저해제인 것으로 나타났다. CYP2D6는 보르테조밉의 대사에 기여하는 정도가 제한적이므로(7%), CYP2D6 기질 대사능이 낮은 환자(CYP2D6 poor metabolizer phenotype)도 보르테조밉의 전반적인 대사에 영향을 받지 않을 것으로 예상된다.

2) CYP3A4의 강력한 저해제인 케토코나졸이 이 약의 약동학에 미치는 영향을 평가하는 약물-약물 상호작용 연구에서, 12명의 환자로부터 얻은 데이터에 기초할 때, 보르테조밉의 평균 AUC가 35% 증가하였다. 그러므로, 강력한 CYP3A4 저해제(예 : 케토코나졸, 리토나비르)와 병용하여 보르테조밉을 투여할 때는 환자를 면밀히 관찰하여야 한다.

3) CYP2C19의 강력한 저해제인 오메프라졸이 이 약의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위한 약물-약물 상호작용 연구에서, 17명의 환자로부터 얻은 데이터에 기초할 때, 보르테조밉의 약물동태에 유의한 영향을 미치지 않았다.

4) CYP3A4의 강력한 유도제인 리팜피신이 이 약의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위한 약물-약물 상호작용 연구에서, 6명의 환자로부터 얻은 데이터에 기초할 때, 보르테조밉의 평균 AUC가 45% 감소하였다. 따라서, 이 약과 CYP3A4의 강력한 유도제의 병용 투여는 효능이 감소될 수 있기 때문에 권장되지 않는다. CYP3A4 유도제의 예로는 리팜피신, 카바마제핀, 페니토인, 페노바비탈, St. John^s Wort가 있다. 동일한 약물-약물 상호작용 연구에서, CYP3A4의 약한 유도제인 덱사메타손의 영향이 평가되었다. 7명의 환자에서 얻은 데이터에 기초할 때, 보르테조밉의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다.

5) 이 약에 대한 멜파란-프레드니솔론의 영향을 평가하기 위한 약물-약물 상호작용 연구에서, 21명의 환자 데이터에 기초할 때 보르테조밉의 평균 AUC가 17% 증가하였다. 그러나, 이는 임상적으로 유의하다고 생각되지 않는다.

6) 사람 간 마이크로좀을 이용한 in vitro 시험에서 보르테조밉은 CYP3A4, 2C19, 1A2 에 의해 대사되었다. 이 약과 CYP3A4 저해제 또는 유도제를 병용 투여하는 환자는 독성이나 효력 감소에 대해 주의 깊게 관찰해야 한다.

7) 임상시험 중, 경구 혈당강하제를 복용 중인 당뇨병 환자에서 저혈당 및 고혈당이 보고되었다. 경구 당뇨병 약물과 이 약을 투여 중인 환자는 혈당을 주의 깊게 관찰해서 당뇨병 약물의 용량을 조절할 필요가 있을 수 있다.

8) 다음 약물을 병용하는 경우 주의하여 한다.

① 말초 신경병증을 일으킬 수 있는 약물(예 : 아미오다론, 항바이러스제, 이소니아지드, 니트로푸란토인, 스타틴류)

② 혈압을 저하시키는 약물

보르테조밉은 간 효소에 의해 대사된다. 간장애 환자를 대상으로 진행중인 임상약리시험의 중간분석 결과, 중등증 또는 중증의 간장애 환자에서 보르테조밉의 노출이 증가하였다. 이들 환자에게 이 약을 초회 투여시 감량하여 투여하고, 독성에 대해 주의 깊게 관찰하여야 한다(용법ㆍ용량 항 참조).

이 약의 약물동태는 신 장애의 정도에 영향을 받지 않으므로, 신장애 환자에서 이 약의 용량을 조절할 필요는 없다. 투석할 경우 이 약의 농도가 감소될 수 있으므로, 이 약은 투석 과정 이후에 투여하도록 한다.

1) 임부:

① 임신 가능성이 있는 여성 및 남성은 이 약으로 치료를 받는 동안, 그리고 치료를 완료한 후 3개월 동안 피임하도록 한다. 이 약 투여 중에는 임신을 막기 위해 효과적인 피임법을 사용하고, 수유하지 않도록 권고해야 한다.

② 랫트와 토끼에 대한 발생독성시험에서, 보르조테밉을 기관형성기에 투여하였을때 시험한 최고 용량(랫트 0.075mg/kg ; 0.5mg/m2,토끼 0.05mg/kg ; 0.6mg/m2)에서 기형을 유발하지 않았다. 이 용량은 체표면적에 기초한 임상용량인 1.3mg/m2의 약 0.5배 용량이다.

③ 기관형성기동안, 임신한 토끼에게 보르테조밉 0.05mg/kg(0.6mg/m2)을 투여시 유의성 있는 착상후 태자손실 및 생존태자 감소가 나타났으며, 생존태자의 체중이 유의하게 낮았다. 이 용량은 체표면적에 기초한 임상용량(1.3mg/m2)의 약 0.5배 용량이다.

④ 보르테조밉이 태반을 통과하는지에 대한 연구는 수행된 바 없으며, 임신한 여성을 대상으로 한 적절한 대조임상 시험은 수행되지 않았다. 이 약이 임신 중 사용되었거나, 이 약 투여 중 임신이 된 경우, 태아에 대한 위험 가능성을 고려해야 한다.

⑤ 탈리도마이드는 생명을 위협하는 심각한 선천성 기형을 유발하는 사람 기형발생 활성물질로 알려져 있다. 따라서 탈리도마이드는 모든 임신 방지 프로그램 환경이 충족되지 않는 한, 임부 및 가임여성에 금기이다. 이 약과 탈리도마이드를 병용요법으로 투여 받는 환자는 탈리도마이드의 임신 방지 프로그램을 따라야 한다. 자세한 내용은 탈리도마이드 허가사항을 참조한다.

2) 수유부 : 보르테조밉이 사람 모유 중으로 배설되는지는 알려지지 않았다. 많은 약물이 모유 중으로 배설되고, 수유받은 신생아에 대한 이 약의 중대한 이상반응 발생 가능성 때문에, 이 약 치료 중에는 수유하지 않도록 권고해야 한다.

이 약의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

1) 3상 다발골수종 시험에 등록된 669명의 환자 중, 245명(37%)이 65세 이상이었다 : 125명(38%)은 이 약 투여군이고 120명(36%)은 덱사메타손군이었다. 65세 이상 환자에서 질병 진행까지의 시간(중간값)과 반응의 지속시간(중간값)은 이 약 투여군이 덱사메타손군에 비해 더 길었다[5.5개월 대 4.3개월, 8.0개월 대 4.9개월]. 이 약 투여군에서 65세 이상의 평가 가능 환자의 40%(46명)가 반응(CR+PR)을 경험한 것에 비해, 덱사메타손군에서는 18%(21명)가 반응을 경험하였다. Grade 3 및 Grade 4 이상반응의 발현율은 50세 이하, 51-64세, 65세 이상의 이 약 투여 환자에서 각각 64%, 78%, 75% 이었다.

2) 재발된 다발골수종 환자 202명을 대상으로 한 2상 임상시험에서, 35% 는 65세 이상이었고, Grade 3 이상의 이상반응 발현율은 50세 이하, 51-65세, 65세 초과 환자에서 각각 74%, 80%, 85% 이었다.

3) 이 약을 투여 중인 65세 이상 환자와 그보다 젊은 환자 사이에서 안전성 또는 유효성의 전반적 차이는 관찰되지 않았다 : 그러나 몇몇 고령자의 민감성이 더 큰 것을 배제할 수는 없다.

임상 검사치에 대한 영향은 알려진 바 없다.

1) 원숭이와 개에 대한 심혈관계 안전성 약리 시험은 mg/m2에 따른 권장 임상용량의 약 2-3배 용량을 정맥주사시 심박증가, 심근 수축성 감소, 저혈압, 사망과 연관성을 나타냈다. 심근 수축성 감소와 저혈압은 수축 촉진제 또는 승압제의 급성투여에 반응한 것이다. 개에 대한 연구에서, 보정된 QT 간격이 약간 증가하였다.

2) 권장 용량의 2배 이상의 과량투여는 증상 있는 저혈압의 급성 발현 및 치명적인 혈소판감소증과 관련되었다. 과량투여의 경우에는, 환자의 활력징후를 관찰하고 혈압(체액, 승압제 및/또는 수축 촉진제와 같은)과 체온 유지를 위해 적절한 보조 처치를 하여야 한다.

3) 이 약의 과량투여에 대한 특정 해독제는 알려진 바 없다.

1) 이 약은 항악성 종양제이다. 취급과 조제에 주의가 필요하며 적절한 무균 기술을 사용해야 한다.

2) 피부접촉을 막기 위하여 장갑과 다른 보호 의복을 착용하는 것이 권장된다. 임상시험에서 국소 피부자극이 5%의 환자에서 보고되었으나, 이 약의 혈관외 유출은 조직 손상과 관련되지 않았다.

3) 조제된 용액은 투여 전에 이물이 관찰된 경우에는 사용해서는 안 되며, 조제 후 8시간 이내에 사용해야 한다.

4) 의도하지 않은 이 약의 척수강내 투여로 인한 사망 사례가 있었다.

이 약는 오직 정맥 또는 피하로만 투여되어야하며 절대 척수강내로 투여되어서는 안 된다.

1) 차광하여 15-30°C에서 보관한다.

개봉하지 않은 바이알은 원래의 종이포장 내에 보관하여 차광한다.

2) 조제한 용액은 원래의 바이알이나 주사기에서 8시간까지 보관할 수 있다. 조제한 용액에 대한 총 보관시간은 정상 실내광 노출에서 8시간을 초과해서는 안된다.

1) 심혈관계 독성 : 원숭이에 대한 시험에서 권장 임상용량의 약 2배의 용량을 투여한 결과, 심박 상승에 이어, 진행성 저혈압, 서맥 그리고 투여 12-14시간 후 사망이 나타났다. 1.2mg/m2이상의 용량은 심장 검사항목에서 용량에 비례한 변화를 유발하였다. 보르테조밉은 심근을 포함한 신체 대부분의 조직으로 분포되었다. 원숭이에서의 반복 투여 독성시험에서 심근출혈, 염증 및 괴사도 관찰되었다.

2) 환자에 대한 권장용량과 유사한 용량 및 투여주기(2주 동안 주 2회 투여 후 1주 휴약)를 적용한 동물시험에서 중증의 빈혈, 혈소판감소증, 위장관, 신경 및 림프계 독성이 관찰되었다. 동물시험에서 보르테조밉의 신경독성 작용은 말초 신경, 배측 척추근, 척수로에서의 축삭 종창 및 퇴화를 포함하였다. 또한 눈 및 심장에서 여러 부위의 출혈과 괴사가 관찰되었다.

3) 발암성, 유전독성, 수태능 시험

① 보르테조밉의 발암성 시험은 실시되지 않았다.

② 보르테조밉은 복귀돌연변이 시험(Ames test), 마우스 체내 소핵시험에서 유전독성이 없었으나 CHO 세포를 이용한 체외 염색체이상시험에서 염색체 이상을 나타내었다.

③ 보르테조밉의 수태능 시험은 실시되지 않았으나 일반독성시험에서 생식장기에 대하여 평가가 이루어졌다. 랫트에 대한 6개월 반복투여독성시험에서 0.3mg/m2(권장 임상용량의 1/4)이상의 용량에서 난소에 대한 퇴행성 변화, 1.2mg/m2용량에서 고환에 대한 퇴행성 변화가 관찰되었다. 이 약은 남성 및 여성의 수태능에 영향을 미칠 수 있다