1) 이 약에 대해 중증 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 진행성인 신경병성 근위축증(샤르코-마리-투스 병)의 수초탈락형(demyelinating form) 환자

3) 중증 말초 신경병증 환자

4) 임부 및 수유부

1) 간장애 환자(대사 및 배설 지연 시 이상반응이 심하게 나타날 수 있다.)

2) 신장애 환자

3) 골수기능억제 환자(골수억제 작용이 있다.)

4) 감염증의 합병증이 있는 환자(골수억제 작용이 있어, 감염증을 악화시킬 수 있다.)

5) 신경∙근질환의 병력이 있는 환자(말초신경장애 및 근장애가 심하게 나타날 수 있다.)

6) 수두 환자(치명적 전신장애가 나타날 수 있다.)

7) 허혈성 심질환 환자(심근허혈 증상이 강하게 나타날 수 있다.)

8) 소아(이상반응의 발현에 특히 주의한다.)

9) 고령자

1) 이 약을 투여하기 전에 이상반응이 일어날 가능성에 대해 환자/보호자에게 반드시 충고해 주어야 한다. 일반적으로 이상반응은 가역적이며 투여용량과 관련이 있다.

- 주요 이상반응은 저린감(33.2%), 탈모(21.9%), 하지심부반사의 약화ㆍ소실(10.7%)이며 때때로 권태감, 사지통증, 근위축, 어지러움, 배뇨곤란 등이다.

- 이 약을 단독으로 주간용량으로 투여하면 백혈구감소증, 신경통 및 변비가 나타나는데 이러한 이상반응은 대개 짧게 지속되며 7일 이내에 소실된다. 감량에 의해 이러한 이상반응들은 완화되거나 소실될 수 있으며 투여량을 분할 투여 시 이상반응의 정도가 증가되는 것으로 보인다.

- 탈모증, 지각상실, 이상감각, 보행이상, 심건반사의 상실 및 근소모증과 같은 이상반응은 적어도 치료가 계속되는 동안 지속될 수 있다.

- 일반적인 감각운동장애가 계속적인 치료로 점진적으로 심각해질 수 있다. 증상들은 치료를 중단하면 대개 약 6주 이내에 사라지게 되지만 몇몇의 환자에서는 신경근육장애가 장기간 지속될 수 있다. 머리카락의 재성장이 유지량으로 치료를 계속하는 동안 나타날 수 있다.

2) 정신신경계 : 운동성 근위축증(근육마비, 운동실조, 보행곤란, 경련, 언어장애, 근위축증 등), 감각성 근위축증(지각이상, 지각상실, 저린감, 신경통, 통증 등), 자율신경성 근위축증(기립성저혈압, 요폐 등), 뇌신경장애(시신경위축, 미각장애, 어지러움, 안구진탕 등의 평형감각장애 등), 하지심부반사의 약화ㆍ소실 등이 나타날 수 있다. 이러한 반응이 나타나면 감량ㆍ휴약ㆍ투여중지 등의 적절한 처치를 한다.

권태감, 착란, 혼수, 신경과민, 우울, 의식장애 등이 나타날 수 있다.

턱통증, 인두통, 이하선통, 뼈통증, 등통증, 사지통 및 근육통이 보고되었으며 이들은 매우 심할 수 있다.

고혈압과 자주 동반된 경련이 이 약을 투여 받은 소수의 환자에게서 자주 보고되었다. 소아에서는 수회의 경련에 이어 혼수상태가 유발된 경우도 여러 예에서 보고되었다.

수족(垂足), 등통증, 복시, 배뇨장애가 나타날 수 있다.

3) 혈액계 : 범혈구 감소, 백혈구 감소, 혈소판 감소, 빈혈 등이 나타날 수 있으므로 이상이 확인되면 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 또한, 치명적 감염증(패혈증, 폐렴 등)이나 장기출혈, 과립구감소, 출혈경향 등이 나타났다고 보고되었다.

4) 소화기계 : 장관마비(식욕부진, 구역ㆍ구토, 변비, 복통, 복부팽만 또는 이완 및 장내용물의 울체)를 초래하여 마비성장폐색으로 이행될 수 있으므로 장관마비가 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 장관감압법 등의 적절한 처치를 한다.

소화관출혈, 소화관천공이 나타날 수 있다. 치명적 출혈로 복막염으로 진행될 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 확인되면 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

변비는 상부대장이 꽉 차는 형태로 나타나서 진찰소견상 직장이 비어있을 수 있다. 직장이 비어 있는 상태에서의 복통으로 의사들이 오진할 수 있는데 복부의 X-선(flat abdomen) 촬영으로 이러한 상태는 판명될 수 있다. 이러한 경우에는 고농도의 관장 및 하제를 투여한다. 이 약을 투여할 때는 변비에 대한 예방처치를 통상적으로 권장하고 있다.

외과적인 시술을 요하는 복통(surgical abdomen)으로 생각될 수 있는 마비성 장폐색이 특히 유아에게서 나타날 수 있는데 이 약의 투여를 일시적으로 중단시키면서 증상 완화 치료를 하면 저절로 없어진다.

구내염, 설사가 나타날 수 있다.

5) 내분비계 : 저나트륨혈증, 저침투압혈증, 요중 나트륨 증가, 고장뇨, 의식장애 등을 동반하는 항이뇨호르몬분비이상증후군(SIADH)이 나타날 수 있으므로 이상이 확인되는 경우 투여를 중지하고, 수분섭취제한 등의 적절한 처치를 한다.

6) 심혈관계 : 심근경색, 협심증, 심전도허혈소견이 나타났다는 보고가 있다.

빈카알카로이드 제제에 의해 뇌경색이 나타났다는 보고가 있다.

고혈압 및 저혈압이 보고된 바 있다. 종격동 부위에 방사선 치료를 받았던 환자에게는 이 약을 포함한 병용적인 화학요법치료가 관상동맥질환 및 심근경색증을 유발할 수 있으나 인과관계는 밝혀진 바 없다.

7) 과민반응 : 아나필락시양 증상(두드러기, 호흡곤란, 혈관부종 등)이 나타날 수 있으므로 증상이 나타나면 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 발진이 나타날 수 있다.

8) 청각기계 : 일과성 또는 영구 난청이 나타날 수 있다.

9) 호흡기계 : 호흡곤란 및 기관지경련이 나타났다. 이러한 증상은 빈카알카로이드 제제와 미토마이신 C 투여 후 몇 분 또는 수 시간 이내에 나타날 수 있다. 미토마이신 C 투여 2주 후까지 이 증상이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지한다.

유사약물인 황산빈데신으로 간질성폐렴의 이상반응이 나타날 수 있으므로 이상이 확인되면 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

10) 비뇨생식기계 : 다뇨, 배뇨곤란, 방광무력으로 인한 요정체가 일어날 수 있다. 요정체를 일으킬 수 있는 다른 약물을 가능하다면 이 약의 투여 후 첫 몇일간은 중단시켜야 한다(특히, 고령자). 또한 다른 항암제 투여 후에 일어날 수 있는 급성요산신증이 보고된 바 있다.

11) 간장 : AST, ALT, γ-GTP, ALP상승 등을 동반한 간기능장애, 황달이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 확인되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

12) 피부 : 탈모, 발한항진, 피부인설

13) 눈 : 일과성흑암시

14) 기타 : 체중감소, 발열

1) 골수기능억제, 말초신경장애 등 중증 이상반응이 나타날 수 있으므로 자주 임상검사(혈액검사, 간기능ㆍ신기능 검사 등)를 하는 등 환자의 상태를 충분히 관찰한다. 이상이 확인되는 경우에는 감량, 휴약, 투여중지 등의 적절한 처치를 한다. 장기투여 시 강하고 지속적인 이상반응이 나타날 수 있으므로 신중히 투여한다.

2) 중증 골수억제에 따른 감염증ㆍ출혈경향의 발현 또는 악화에 충분히 주의한다.

3) 이 약을 포함하는 다제병용 항암화학요법을 받은 환자에게 비가역적 성선장애(정자형성부전(무정자증 등), 무월경 등)가 확인되었다고 보고되었으므로 소아 및 생식 가능한 연령의 환자에게 투여할 필요가 있을 때에는 성선에 대한 영향을 고려한다.

4) 용량의존적인 중증 말초신경장애 및 근장애가 일어날 수 있으므로 말초신경전달속도검사 및 신경병성 근위축증(샤르코-마리-투스 병)의 이환율, 가족력의 조사 등을 행하고 탈수(脫髓)성 샤르코-마리-투스 병이 의심되는 경우에는 이 약을 투여하지 않는다.

5) 임상적으로 용량을 제한하게 되는 독성이 신경독성으로 나타나기 때문에 병력이나 신체검진을 통한 임상적인 평가가 용량조절을 위해 필수적이다. 이 약을 투여 받은 몇몇의 예에서, 특히 이전의 치료 또는 질병자체로 인하여 골수기능이 감소된 환자에서 백혈구 또는 혈소판 수치가 감소될 수 있다. 그러므로 전혈검사가 매회 투여 전에 반드시 실시되어야 한다. 급성 백혈병 환자에서 관해유도 요법 시에 혈중요산이 급격히 증가될 수 있다. 그러므로 치료시작 첫 3～4주 동안은 혈중요산치를 자주 측정하고 요산신증을 예방하기 위해 적절한 요법을 시행해야 한다. 이러한 검사를 수행하는 검사실에는 그러한 검사들의 정상 수치를 참고로 알려주어야 한다.

6) 뇌혈액관문을 충분히 통과하지 못하는 것으로 알려져 있으므로 백혈병성 중추신경장애의 합병증이 안정된 예에 사용한 경우에는 다른 요법을 병용하는 등 적절한 처치를 한다.

7) 이 약 치료 시 종양붕괴증후군(복부통, 혈뇨, 고요산혈증, 고인산혈증, 저칼륨혈증, 대사성산증, 고칼륨혈증, 신부전)을 동반한다. 특히 치료 후 3～4주 이내에는, 혈청요산치가 상승하므로 요량의 확보와 요의 알카리화를 투여하고 자주 요산치 및 요량을 측정하는 등의 환자상태를 충분히 관찰하여야 한다.

8) 이 약과 다른 항암제와 병용 시 간의 정맥폐색성 질환(VOD)이 나타났다는 보고가 있으므로 주의하여야 한다.

9) 이 약은 종양 치료에 경험이 있는 의사 감독 하에서 투여되어야 한다.

1) 다른 항암제, 방사선조사와의 병용에 의해 골수기능 억제 등의 이상반응이 증가하는 경우가 있으므로 병용요법을 하는 경우 환자의 상태를 충분히 관찰하여 감량하는 등 용량에 주의한다.

2) 이 약의 대사에 시토크롬 P450 중 CYP3A가 관여하기 때문에 이 효소의 유도제 또는 억제제와 이 약을 병용할 경우 약동력학에 변화를 줄 수 있다.

3) 모든 세포독성 약물과의 상호작용

종양 환자는 혈전증의 위험이 증가하기 때문에 자주 항응고 치료를 받게 된다. 이러한 질환에서 응고성에 대한 환자간 다양성과 더불어 경구용 항응고제와 종양 화학요법간의 상호작용이 일어날 수 있기 때문에 국제정상화비율(PT/INR) 검사 횟수를 늘려야 한다.

(1) 병용금기 약물

- 황열병 백신 : 백신과 관련된 치명적인 질병의 위험성이 있다.

- 약독화 생백신(황열 제외) : 백신과 관련된 치명적인 질병의 위험성이 있다. 이 위험은 이미 질환으로 인해 면역계가 약화된 환자에서 더 크다. 가능하면 비활성화 백신(소아마비)을 사용한다.

- 페니토인 : 페니토인의 소화관 흡수를 감소시키기 때문에 경련의 위험이 증가 한다.

(2) 병용주의 약물

- 시클로스포린, 타크로리무스 : 림프증식증의 위험과 함께 과도한 면역억제가 일어날 수 있다.

4) 빈카알카로이드계의 특이적인 상호작용

(1) 병용금기 약물

- 아졸계 항진균제(이트라코나졸, 미코나졸) : 황산빈크리스틴은 간 시토크롬 P450 3A에 의해 대사된다. 아졸계 항진균제는 간 시토크롬 P450 3A를 저해하므로 병용 시 이 약의 대사를 억제하여 이 약의 신경정신계의 이상반응이 증가할 수 있으므로 이상반응이 나타나면 감량ㆍ휴약ㆍ휴약중지 등의 적절한 처치를 한다.

(2) 병용주의 약물

- 미토마이신 C : 미토마이신 C와 병용 시 호흡곤란 및 기관지경련 등의 폐 독성 증가 위험이 있다고 보고되었다.

5) 이 약과 신경 독성이 있는 것으로 알려진 다른 약물과의 병용은 이 약의 투여 상황에 따른 신경학적 이상반응에 특별히 주의를 기울어야 한다.

신경독성이 있는 백금함유 항암제와 병용 시 신경정신계 이상반응이 증가할 수 있고, 감각장애(난청)가 증가할 수 있다.

6) 간에 방사선조사를 받는 환자에게 이 약을 병용 시 간독성이 증가하였다는 보고가 있다.

7) 다른 항암제와 병용 시 심근경색, 뇌경색 등이 나타났다는 보고가 있다.

8) 엘-아스파라기나제 : 신경계 및 조혈기계의 장애가 증가할 가능성이 있다. 독성을 최소화하기 위해 엘-아스파라기나제 투여 12～24시간 전에 이 약을 투여하는 것이 권장된다.

1) 이 약은 임부에게 투여 시 치명적인 해를 일으킬 수 있다.

2) 임신 중의 쥐와 햄스터에게 이 약의 용량을 투여했을 때, 태자중의 23～85%의 흡수가 일어났으며, 생존된 예들 중에서 태자기형이 발생되었다.

3) 5마리의 원숭이에게 임신 27～34일 사이에 이 약의 단독용량을 투여했을 때, 태자중의 3마리가 출산 후 정상이었고, 출산된 2마리의 태자가 외견상 명백한 기형화를 나타냈다.

4) 여러 동물 중에 있어서 이 약은 임신한 동물에 독성을 나타내지 않는 용량으로도 기형의 효과뿐 아니라 태자치사를 유발할 수 있다. 임신한 여성에 대해 적절히 잘 비교된 연구는 없다. 이 약이 임신 중에 사용되었거나 환자가 이 약 투여 중에 임신이 되었다면, 환자에게 태아에 대한 위험가능성을 알려야 한다.

5) 이 약이 인체의 모유로 배설되는 지는 알려진 바 없으나, 많은 약물이 인체에서 모유로 분비되며 수유기 영아에게 있어 이 약이 중증 이상반응을 나타낼 수 있다는 가능성 때문에 수유부에게 약물 투여 시 수유를 중단해야 한다.

소아에 투여할 경우 이상반응이 나타나는 것을 특히 주의하여 신중히 투여한다.

고령자는 일반적으로 생리기능(골수기능, 간기능, 신기능 등)이 저하되어 있으므로 용량 및 투여간격에 유의하는 등 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여해야 한다.

이 약의 투여에 따라 나타나는 이상반응은 투여용량과 관련이 있다. 13세 이하의 연령에게 권장 치료용량의 10배를 투여한 후 사망한 사례가 있다. 3～4 ㎎/㎡ 용량을 투여한 환자들에서 중증 증상들이 나타날 수 있다. 3 ㎎/㎡ 이상의 용량을 성인에게 단독투여 후 심각한 증상들이 나타날 수 있다.

그러므로 권장용량 이상의 고용량이 투여되면 이상반응이 증가될 수 있다는 것을 염두에 두어야 한다.

과량투여시의 보조치료는 아래와 같다.

1) 항이뇨호르몬분비이상으로 인한 증후군에 따른 이상반응의 예방을 위해 수분섭취를 제한하고 원위세뇨관에 작용하는 이뇨제를 투여한다.

2) 항경련 용량의 페노바르비탈을 투여한다.

3) 장폐색을 방지하기 위하여 하제 또는 관장을 실시하는 데 어떤 경우에 위장관계 감압이 필요할 때가 있다.

4) 심혈관계의 모니터링

5) 수혈의 필요도를 파악하기 위해 매일 전혈검사를 실시한다. 필요한 경우 수혈을 한다. 필요에 따라 기도확보나 인공호흡기에 의한 호흡관리를 실시한다. 혈압, 호흡, 체온 등의 활력징후, 혈액가스, 혈중전해질을 모니터한다.

정상의 쥐에게 이 약의 치사량을 투여했을 때 방어 작용을 나타내는 로이코보린(folinic acid)이 관찰되었다. 또 다른 보고서에서 이 약을 과량투여 받은 인체를 치료하는데 로이코보린이 효과적일 수 있음을 제시하고 있는데 로이코보린 5～100 mg을 48시간 동안 3시간마다 정맥내로 투여한 후 추가 48시간동안 6시간마다 투여하는 것으로 되어야 한다.

약물동력학적 자료를 근거로 해서 이론적으로 이 약의 조직농도가 적어도 72시간동안 의미 있게 올라가 있는 것으로 되어 있다. 로이코보린 치료를 시행하여도 위에 언급한 모든 증상을 경감시켜주지 않는다.

이 약의 정맥투여량의 대부분은 신속히 조직결합 후에 담즙 내로 배설된다.

투석액으로는 극히 소량의 약물만이 나타나기 때문에 혈액투석은 과량투여의 경우에는 별로 도움이 되지 않는 것으로 보인다.

담즙배설을 감소시킬 수 있는 중증 간질환 환자에서 이상반응 정도가 심해질 수 있다.

콜레스티라민으로 전처치한 개에게 이 약을 비경구투여한 경우 대변으로의 배설이 증가됨이 보고된 바 있다. 인체에 있어서 해독제로서 콜레스티라민을 사용한 임상자료는 출간된 바 없다.

이 약을 경구투여한 임상자료는 출간된 바 없으며, 경구투여했을 시에 위내용물이 반드시 배출되어야 한다. 위내용물 배출을 위해 활성탄 및 하제를 투여한다.

1) 조제시

이 약을 임상에서 사용할 때 눈에 닿지 않도록 주의해야 한다. 만약 부주의로 눈에 닿았을 경우에는 심한 자극이나 각막궤양이 나타날 수 있으므로 즉시 철저하게 눈을 세척하여야 한다.

2) 투여경로

(1) 이 약은 반드시 정맥내로만 투여한다.

(2) 이 약을 수막강내로 투여하면 보통 사망하게 되어 있다.

- 이 약의 수막강내 투여 시의 처치

① 요부 입구(lumbar aditus)를 통해 척수액(spinal fluid)을 가급적 안전하게 충분히 뽑아낸다.

② 최초 요부 입구 위 척추사이 공간(intervertebral space)을 통해 거미막밑공간(subarachnoid space) 내에 경막외용 카테터(epidural catheter)를 삽입하고, 하트만액을 시간당 150 mL의 속도로 주입하여 뇌척수액(cerebrospinal fluid) 세척한다.

③ 신선한 냉동 혈장이 준비되면 이 혈장 25 mL을 하트만액 1 L에 희석하여 카테터를 통해 시간당 75 mL의 속도로 주입하면서 요부의 입구를 통해 제거된다.

④ 신경 외과의를 통해 심실내의 유출관(intraventricular drain)이나 또는 카테터를 삽입하고 뇌척수액 세척을 계속한다. 이 때 폐쇄된 배출 시스템과 연결된 요부의 입구를 통해 액이 제거된다. 하트만액은 시간당 150 mL로 계속해서 주입한다. 신선한 냉동 혈장이 첨가된 후에는 시간당 75 mL로 계속 주입한다. 주입 속도는 뇌척수액 내의 단백질 농도가 150 mg/dL 정도 되도록 적당히 조절해야 한다.

⑤ 그 유용성이 직접적으로 증명되지 않았어도 다음과 같은 조치들이 추가적으로 이루어졌다. 24시간 이상 동안 글루타민산 10 g을 정맥내로 주입하고, 그 후 1개월 동안 글루타민산 500 mg을 1일 3회 경구투여 한다.

⑥ 로이코보린(folinic acid) 100 mg을 일시주사(bolus injection)로 투여하고, 그 후 24시간 동안 로이코보린 25 mg을 1시간 간격으로 정맥주입 한다. 계속해서 일주일 동안 로이코보린 25 mg을 1일 4회 정맥주입 한다.

⑦ 피리독신 50 mg을 8시간마다 30분 이상 동안 정맥 내 주사한다. 이러한 물질들이 신경 독성의 감소에 있어서 어떤 역할을 하는지는 분명치 않다.

3) 투여부위

(1) 이 약을 주사하기에 앞서 정맥주사용 바늘이나 카테터의 적절한 위치 선정은 매우 중요하다. 이 약을 정맥내로 투여하는 도중 주위조직으로의 누출은 심각한 자극을 가할 수 있다. 혈관밖유출이 일어날 경우에는 투여를 즉시 중단하고 나머지 투여량은 다른 정맥내로 투여해야만 한다. 히알우론산 분해효소의 국소주사 및 누출부위에 따뜻한 시프를 하면 약물을 분산시키는 것을 돕고 동통을 완화시켜 주며 연조직염의 발현을 최소화할 수 있다.

(2) 비경구용 약물은 용기나 용액을 사용할 때마다 변색 또는 이물질이 있는지를 육안으로 검사해야만 한다.

1) 차광하여 냉장보관(2～8℃) 한다.

2) 주사용 증류수 또는 생리식염 주사액 외에 다른 용해액 사용을 피하고 조제 후 수 시간 이내에 사용한다.

1) In vivo 또는 in vitro 상 이 약의 변이원성에 대해서는 전혀 나타난 바 없다. 악성종양 치료에 이 약을 단독투여한 후의 수태력에 대해 인체를 대상으로 한 연구는 없다.

2) 발암원성이 있다고 밝혀진 항암제와 이 약을 병용 투여했을 경우 2차적인 악성 종양으로의 전이를 나타냈다. 이러한 전이에 대한 이 약의 기여도는 판명된 바 없다.

3) 랫트와 마우스 실험에서 이 약을 복막내로 투여했을 경우 발암원성을 나타낸 근거는 없었으나 이러한 연구는 제한되어 있었다.