1) 이 약을 투여하는 환자에게 제품설명서와 환자 카드, 그리고 환자용 지침이 전달되어야 한다. 치료 전 환자에게 이 약의 위험-이익과, 이 약의 투여 시작부터 두 번째 치료 과정의 마지막 투여 후 48개월 까지 추적 관찰할 필요가 있음을 알려 주어야 한다. 추가 치료 과정의 경우, 마지막 투여 후 48개월 까지 추적 관찰을 계속한다.

2) 이 약의 투여로 자가항체가 형성될 수 있으며 자가면역질환(면역성 혈소판감소성 자반증, 갑상선 질환, 항사구체기저막질환을 포함한 신증)의 위험이 증가될 수 있다.

3) 이 약을 투여하는 동안이나 투여 후 48개월 동안 자가면역질환의 조기 증상에 대한 관찰을 위한 실험실 검사는 주기적으로 수행되어야 한다(‘4. 일반적 주의’ 항 참조).

4) 이 약을 투여 받은 환자의 대부분이 경증에서 중등도의 주입관련반응(두통, 발진, 발열, 구역, 두드러기, 소양증, 불면증, 오한, 홍조, 피로, 호흡곤란, 미각장애, 흉부 불쾌감, 전신 발진, 빈맥, 서맥, 소화불량, 어지러움, 통증 포함)을 경험하였다.

5) 이 약을 투여 받은 환자에게서 감염이 나타났으며 중증도는 대부분 경증-중등도였다. 중증 감염은 2.7%의 환자에게서 나타났다.

6) 이 약은 중대하고 생명을 위협하는 주입 반응을 유발한다. 이 약은 아나필락시스 또는 중대한 주입반응을 관리하기 위한 적절한 장비와 인원이 있는 환경에서 관리해야 한다. 주입 후 2시간 동안 환자를 모니터링한다. 2시간동안 모니터링 한 후에도 심각한 주입반응이 발생할 수 있음을 환자에게 알려야 한다.

7) 중대하고 생명을 위협하는 뇌졸중(허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중 포함)이 이 약을 주입 후 3일 이내에 발생한 것으로 보고되었다. 뇌졸중 증상이 발생하면 환자에게 즉시 의료진의 치료를 받도록 지시한다.

1) 이 약 및 부형제에 과민한 환자

2) 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염 환자

다발성 경화증 임상시험에 대한 통합 분석 중 이 약 (12 mg 또는 24 mg)을 투여 받은 환자 총 1,486명을 안전성 분석에 포함하였고(추적관찰기간 중간값 6.1년, 최대 12년), 8,635 환자-년에 대한 안전성 추적조사가 수행되었다.

가장 중요한 약물이상반응은 자가면역질환(면역성 혈소판감소성 자반증, 갑상선 질환, 신장질환, 혈구감소증), 주입관련반응과 감염이었다. 이에 대해서는 ‘4. 일반적 주의’ 항목에 자세히 설명되어 있다.

이 약에 대해서 가장 흔하게(환자의 20% 이상) 나타난 약물이상반응은 발진, 두통, 발열과 호흡기계 감염이었다.

아래의 표는 이 약 12 mg을 투여 받은 모든 환자에게서 임상시험 추적관찰기간 동안 나타난 통합된 안전성 정보를 근거로 한 것이다. MedDRA의 기관분류(System Organ Class)에 따라 0.5% 이상의 환자에게서 나타난 이상사례를 열거하였다. 빈도는 다음과 같이 정의하였다.

매우 흔하게(≥ 1/10) ; 흔하게(≥ 1/100 에서 < 1/10) ; 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 에서 < 1/100); 알 수 없음 (현재까지의 자료로 추정 불가). 빈도의 구분과 더불어 이상사례를 중증도가 높은 순부터 나열하였다.

표 1. 이 약 12 mg을 투여한 환자의 0.5% 이상에서 관찰된 약물이상반응

¹ 헤르페스 바이러스 감염은 다음의 질병을 가진 환자군들을 포함한다: 구강 헤르페스, 단순 포진, 성기 헤르페스, 헤르페스 바이러스 감염, 성기 단순 포진, 헤르페스 피부염, 단순포진 각막염, 헤르페스 단순포진 혈청학적 양성

² 헤르페스 조스터 바이러스 감염은 다음의 질병을 가진 환자군들을 포함한다: 대상포진, 피부파종대상포진, 눈대상포진, 눈헤르페스, 신경계대상포진, 대상포진뇌수막염

표 1에서 별표(*)로 표시된 용어는 주입관련반응으로 보고된 약물이상반응을 포함하였다. 주입관련반응에는 관련 증상 중 0.5% 이하로 나타나 기재하지 못한 약물이상반응 으로 심방세동과 아나필락시스가 포함되어 있다.

이 약 투여군에서 추적관찰기간 동안 보고된 약물이상반응은 중대성 및 중증도 면에서 활성 대조군과 유사한 양상을 보였다. (추가 치료 과정을 받은 환자 포함)

대조 임상시험에 계속 참여하였으나 최초 두 번째 치료 과정 후 이 약을 추가 투여 받지 않은 환자에서 약물이상반응 발생률(사례/환자-년)은 1~2년차와 비교하였을 때 3~6년차에서 비슷하거나 감소하였다. 갑상선 관련 유해반응 발생률은 3년차에서 가장 높았고, 이후 감소하였다.

이 약은 불활성 상태의 환자 또는 현재의 치료요법에 안정적인 환자에게는 추천되지 않는다. 치료 전 환자에게 이 약의 위험-이익과, 이 약의 마지막 투여 후 48개월 동안 추적 관찰할 필요가 있음을 알려 주어야 한다.

1) 자가 면역 질환

이 약으로의 치료는 자가 항체의 형성으로 인해 면역성 혈소판감소성 자반증, 갑상선 질환 또는 드물게 신증(항사구체 기저막질환)을 포함하는 자가 면역 관련 증상의 위험이 증가할 수 있다. 비록 이 약의 치료 이후 자가 면역 기저 상태의 악화가 야기되지 않았다는 자료는 있지만, 다발성 경화증 이외의 자가 면역 질환을 가진 환자에게는 주의가 필요하다.

가. 면역성 혈소판감소성 자반증(Immune Thrombocytopenia Purpura, ITP)

다발성 경화증 환자를 대상으로 한 대조 임상시험에서 12명(1%)의 환자에게서 심각한 이상사례인 면역성 혈소판감소성 자반증이 관찰되었다.(연간 발생률 0.0047/사례/환자/년) 추적관찰기간 중간값 6.1년 (최대 12년) 동안 12건의 중대한 ITP가 추가 보고되었다(연간 누적 발생률 0.0028 사례/환자/년). 한 명의 환자가 ITP로 진행되고 있는 것이 인식되지 못하다가 뇌 내 출혈로 사망하였다. ITP의 발현은 보통 첫 번째 투여 후 1-4년 사이에 나타난다(79.5%). ITP 증상에는 쉽게 멍드는 것, 점상출혈, 자연점막피부 출혈(코피, 객혈), 과다 또는 불규칙한 월경과 같은 증상이 포함될 수 있다.

객혈은 항 사구체 기저막질환을 나타내는 것일 수 있으므로(아래 ‘신증’ 참조) 적절한 감별 진단이 요구된다. 환자로 하여금 그들이 겪는 증상에 주의하여 우려가 되는 경우 즉시 의학적인 도움을 찾도록 알려준다.

이 약의 치료 시작 전과 마지막 투여 이후 48개월 동안 매 달 전혈구 검사 및 백혈구분획검사(complete blood counts with differential)를 실시한다. 이 기간 이후에는 ITP를 시사하는 임상 소견이 있을 경우 검사를 실시한다. 만약 ITP가 의심되는 경우 즉시 전혈구 검사를 실시한다.

만약 ITP의 발현이 확실해진다면, 전문가에게로 즉시 연결시키는 것을 포함하여 적절한 의료 조치를 바로 시작해야 한다. 다발성 경화증에 대한 임상시험 자료에 의하면 ITP 증상 및 징후에 대한 교육과 혈액검사로 ITP를 조기 발견하고 치료할 수 있었으며 대부분 일차 치료에 반응을 나타냈다.

ITP 발생 후 이 약의 재투여와 관련된 위험 가능성에 대해서는 알려진 바 없다.

나. 신증(nephropathies)

항 사구체 기저막질환을 포함하는 신증이 다발성 경화증 임상시험 중 6명(0.4%)의 환자에게서 관찰되었으며 (추적관찰기간 중간값 6.1년, 최대 12년), 주로 이 약의 마지막 투여 이후 39개월 이내에 나타났다. 임상시험 중 항 사구체 기저막질환에 대한 사례가 두 건 있었다. 두 사례 모두 중대한 반응이었으며 임상검사치 모니터링을 통해 조기에 발견되었고 치료 후 긍정적인 결과를 나타냈다.

신증의 임상 증상에는 혈청 크레아티닌의 상승, 혈뇨 그리고/또는 단백뇨가 포함될 수 있다. 임상시험 중에는 관찰되지 않았지만, 객혈로 나타난 폐포 출혈 역시 항사구체 기저막질환과 함께 나타날 수 있다. 객혈은 ITP를 나타낼 수도 있으므로 적절한 감별 진단이 내려져야 한다. 환자에게 환자가 겪는 증상에 대해 예의주시하고 염려되는 사항이 있을 경우 즉각적인 의학적 도움을 구하도록 주지시킨다. 항 사구체 기저막질환은 빠르게 치료받지 않을 경우 신장이식 그리고/또는 투석이 필요한 신부전으로 진행이 되거나 치료받지 않을 경우에는 생명에 위협이 될 수 있다.

치료를 시작하기 전과 마지막 투여 후 48개월간 매달 혈청 크레아티닌 수치를 측정해야 한다. 현미경으로 뇨를 분석하는 것 역시 치료 시작 전과 마지막 투여 이후 48개월 간 매달 실시한다. 기준치로부터 임상적으로 유의한 변화가 혈청 크레아티닌에서 나타났거나 설명할 수 없는 혈뇨 그리고/또는 단백뇨가 나타난 경우 즉시 전문가에게 이송하는 것을 포함하여 신증에 대한 추가 검사를 바로 실시할 수 있어야 한다. 신증에 대한 조기발견과 치료는 좋지 않은 결과의 위험성을 감소시킬 수 있다. 이 기간 이후에는 신증을 시사하는 임상 소견이 있을 경우 검사를 실시한다.

신증이 나타난 이후의 이 약의 재투여와 연관된 위험 가능성에 대해서는 알려진 바 없다.

다. 갑상선 질환

다발성 경화증에 대한 임상시험 중 이 약 12 mg을 투여 받은 환자의 36.8%에게서 이 약에 노출된 후 추적관찰기간 동안 (중간값 6.1년, 최대 12년) 자가 면역성 갑상선 질환을 포함한 내분비 질환이 관찰되었다. 이 약 투여군과 인터페론 베타-1a 투여군 모두에서 갑상선 질환 병력이 있는 환자에게서 갑상선 증상의 발생이 더 높았다. 갑상선 질환이 있는 환자에게 이 약을 투여할 때는 이익 가능성이 위험 가능성을 상회하는 경우에만 투여해야 한다. 관찰되는 자가면역성 갑상선 질환에는 갑상선기능 항진증 또는 갑상선기능 저하증이 포함되어 있다. 대부분의 반응은 경증에서 중등도였다. 4.4%의 환자에게서 나타난 중대한 내분비계 이상사례는 바세도우씨 병(그레이브스 병으로 알려져 있기도 함), 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증, 자가면역성 갑상선염 및 갑상선종이 1명 이상의 환자에게서 나타났다. 대부분의 갑상선 증상은 통상적인 의학적 치료로 조절이 되었지만 어떤 환자의 경우 외과적 수술이 필요하기도 하였다. 임상시험 중 갑상선 증상이 나타난 환자에게 이 약을 재투여하는 것이 허용되었다. 경험은 제한되어 있지만 재투여한 환자에게서 일반적으로 갑상선 질환의 심각도가 악화되지는 않았다. 추가적으로 이 약으로 치료하는 것은 개개인의 임상적 상태를 근거로 고려되어야 한다.

갑상선 자극 호르몬 수치와 같은 갑상선 기능 검사가 이 약의 투여 시작과 마지막 투여 후 매 3개월 마다 48개월 동안 이루어져야 한다. 이 기간 이후에는 갑상선 기능 부전을 시사하는 임상 소견이 있을 경우 검사를 실시한다.

갑상선 질환은 임신한 여성에게 특히 위험하다(‘6. 2) 임신’ 항목 참조).

임상 시험 중 기준치에서 항 갑상선 과산화효소(항 TPO) 항체에 대해 양성 결과가 나왔던 환자의 74%에서 갑상선 관련 이상 반응이 보고되었고, 이에 비해 기준치에서 음성 결과가 나왔던 환자의 38%에서 갑상선 반응이 나타났다. 치료 후 갑상선 반응이 나타났던 대부분의 환자(약 80%)는 항 TPO 항체가 기준치에서 음성이었다. 그러므로 항-TPO 항체 상태의 전처치에도 불구하고 갑상선 이상사례가 나타날 수 있으며 위에 기재된 모든 종류의 검사는 주기적으로 수행되어야 한다.

라. 혈구 감소증

호중구감소증, 용혈성 빈혈, 면역범혈구감소증과 같은 자가면역성 혈구감소증으로 의심되는 경우가 다발성 경화증 임상시험 중 드물게 보고되었다. 혈구감소증 모니터링을 위해 전혈구 검사를 한다(‘가’ 항 참조). 혈구 감소증이 확진된 경우 전문가에게로 즉시 이송하는 것을 포함한 적절한 의료 조치가 바로 시작되어야 한다.

2) 주입관련반응

임상시험에서 주입관련반응은 이 약의 투여 동안이나 24시간 이내 나타나는 모든 종류의 이상사례로 정의하였다. 이들 중 대부분은 주입 동안의 사이토카인의 방출 때문이었다. 다발성 경화증에 대한 임상시험에서 이 약을 투여 받은 대부분의 환자는 이 약 12 mg 투여 동안이나 투여 이후 24시간 이내 경증에서 중등도의 주입관련반응을 경험하였다. 주입관련반응은 첫 번째 치료 과정에서 많이 발생하였다. 추가 치료 과정을 받은 환자를 포함하여 추적 관찰 동안에 확인된 가장 흔한 주입관련반응은 두통, 발진, 발열, 구역, 두드러기, 소양증, 불면증, 오한, 홍조, 피로, 호흡곤란, 미각장애, 흉부 불쾌감, 전신 발진, 빈맥, 서맥, 소화불량, 어지러움, 통증 이었다. 3%의 환자에서는 두통, 발열, 두드러기, 빈맥, 심방 세동, 구역, 흉부 불쾌감과 고혈압을 포함하는 중대한 이상사례가 나타났다. 아나필락시스의 임상 증상이 주입관련반응의 임상 증상과 비슷하게 나타날 수 있지만 더 중증이거나 생명을 위협할만한 정도로 나타나는 경향이 있다. 아나필락시스에 의한 반응은 주입관련반응과는 달리 거의 보고되지 않았다. 시판 후 사용 중, 폐포 출혈이 이 약 주입 후 48 시간 이내에 발생했음이 보고되었다.

주입반응에 의한 영향을 개선시키기 위해 환자들에게 전처치를 하도록 권장한다. (‘전처치’항 참조) 대조 임상시험에서 대부분의 환자들은 이 약의 최소 1회 주입 전 항히스타민제 및/또는 해열제를 복용하였다. 주입관련반응은 이러한 전처치에도 불구하고 나타날 수 있다. 이 약을 주입하는 동안과 주입 후 2시간 동안 주입반응에 대해 관찰할 것을 권장한다. 주입 전과 주입하는 동안 주기적으로 활력 징후를 모니터링한다. 만약 주입관련반응이 나타나면, 필요한 만큼 적절히 증상에 대한 치료를 한다. 만약 주입이 잘 조절되지 않는다면 주입 시간을 연장해야 한다. 만약 중증의 주입반응이 나타난 경우, 즉시 정맥 투여를 중지하는 것을 고려한다. 임상 시험 시 치료중단이 요구되는 아나필락시스 또는 중증의 반응은 매우 드물었다.

의료진들은 주입관련반응에 빈맥과 같은 심장 관련 증상이 포함되어 있을 수 있으므로 환자의 심장질환 이력을 알고 있어야 한다. 아나필락시스 또는 중증 반응에 대한 처치를 할 수 있는 준비가 되어있어야 한다.

3) 감염

2년의 다발성 경화증에 대한 대조 임상시험 중 감염이 인터페론 베타-1a(주 3회, 1회 44 mcg)를 피하로 투여 받은 환자의 53%, 이 약 12 mg을 투여 받은 환자 중에서는 71%에서 발생했으며, 주로 경증에서 중등도였다. 인터페론 베타-1a 환자보다 이 약 투여 환자에게서 더 자주 나타난 감염에는 비인두염, 요로감염, 상기도감염, 부비동염, 경구 헤르페스감염, 인플루엔자, 기관지염이었다. 다발성 경화증에 대한 대조 임상시험 중 중증 감염은 인터페론 베타-1a 투여군에서는 1%에서 나타난 반면 이 약 투여군에서는 2.7%에서 나타났다. 이 약 투여군에서 나타난 심각한 감염은 충수염, 장염, 폐렴, 대상포진과 치염이었다. 감염은 특정 기간 동안 발생했으며 일반적인 치료법으로 회복되었다.

연간 누적 감염 발생률은 이 약에 처음으로 노출 된 후 추적관찰기간 동안(중간값 6.1년, 최대 12년)에서 0.99 이고, 대조 임상시험에서는 1.27 이었다.

임상시험 중 인터페론 베타-1a 투여군(0%)과 비교하여 이 약 12 mg 투여군(0.4%)에서는 수두의 최초 감염 및 재활성화를 포함한 심각한 대상포진 바이러스 감염이 조금 더 나타났다. 자궁경부이형성증을 포함한 자궁경부 인유두종바이러스(HPV) 감염 역시 이 약 12 mg 투여군의 2%에서 보고되었다. 여성 환자의 경우 매년 HPV 스크리닝을 할 것을 추천한다.

대조 임상시험에서 이 약과 인터페론 베타-1a를 투여 받은 환자에게서 폐결핵이 보고되었다. 활성 상태의 폐결핵과 잠복기에 있는 폐결핵은 이 약을 투여 받는 환자의 0.3%에서 보고되었으며 특정 풍토지역에서 더 자주 보고되었다. 이 약으로 치료를 시작하기 전에 모든 환자는 폐결핵 감염(활성 및 비활성(잠복기))에 대하여 국내 가이드라인에 따라 평가되어야 한다.

다발성 경화증에 대한 대조 임상시험에서 표피의 진균 감염, 특히 구강 칸디다증과 질 칸디다증의 경우 인터페론 베타-1a 투여군(3%)에서보다 이 약의 투여군(12%)에서 더 흔하게 나타났다.

이 약을 투여받은 환자에서 리스테리아 뇌수막염이 보고되었다. 리스테리아 뇌수막염은 알렘투주맙을 투여한 후 통상 한 달 이내에 발생하였다. 리스테리아 뇌수막염의 위험을 줄이기 위해 이 약을 투여받은 환자는 이 약의 투여 2주 전, 투여 기간 동안, 혹은 이후 최소 한달간은 리스테리아 모노사이토제니스 균이 의심되는 음식(예: 조리되지 않거나 덜 익은 육류, 치즈류 또는 살균되지 않은 유제품)은 피하거나 충분히 익혀서 섭취하도록 환자에게 알려준다.

활성 감염이 있는 환자의 경우 감염이 완전히 조절될 때까지 이 약의 투여 개시를 지연시키는 방안을 고려해야 한다.

이 약으로 치료를 시작하는 첫 번째 날부터 각 치료 과정이 끝난 후 적어도 1개월 동안 경구 항 헤르페스제제 예방요법을 시작하는 것이 좋다. 임상 시험 중 환자들은 1일 2회 아시클로비어 200 mg 또는 이에 상응하는 처치가 이루어졌다.

이 약은 다발성 경화증의 치료를 위해 항종양 또는 면역억제 치료요법과 병용하거나 바로 이어서 투약하지 않도록 한다. 다른 면역조절 치료제와 같이 이 약을 투여할 때 환자의 면역계에 미칠 수 있는 복합적 영향에 대해 고려해야 한다. 이런 종류의 치료제와 이 약과의 병용 투여는 면역억제의 위험을 증가시킬 수 있다.

임상시험에서 만성 감염 또는 활성 감염의 증거가 있는 환자는 제외되었기 때문에 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 재활성과 이 약과의 관련성에 대한 자료는 없다. 이 약의 투여를 시작하기 전에 HBV 와/또는 HCV 감염 고위험군인 환자를 스크리닝 하는 것을 고려해야 하며, HBV 와/또는 HCV의 보균자로 밝혀진 환자에게 이 약을 처방할 때는 바이러스 재활성의 가능성과 연관하여 비가역적 간 손상의 위험이 있으므로 주의를 기울여야 한다.

이 약을 코르티코스테로이드와 병용하여 치료한 환자에서 거대세포바이러스 감염이 보고되었다. 대부분의 사례는 이 약의 투여 2개월 이내에 발생하였다. 증상성 환자에서는, 이 약으로 치료하는 각 코스 동안 그리고 치료 이후 최소 2개월 동안 거대세포바이러스 감염에 대한 임상 평가가 실시되어야 한다.

4) 폐렴

이 약을 투여한 환자에서 폐렴이 보고되었다. 대부분 이 약 투여 후 한 달 이내에 발생하였다. 폐렴 증상(가쁜 호흡, 기침, 천명, 흉부 통증 또는 답답함, 객혈 등)이 나타나면 보고하도록 환자에게 알려준다.

5) 전처치

환자에게 투약을 시작한 첫 3일 동안은 이 약의 투여 직전에 코르티코스테로이드로 전처치한다. 임상시험에서 시험대상자에게 이 약의 매 투여 과정의 첫 3일 동안 메틸프레드니솔론 1000 mg을 전처치하였다.

추가적으로, 이 약의 투여에 앞서 항히스타민제 및/또는 해열제로 전처치하는 것을 고려할 수 있다.

이 약의 매 치료과정 마다 첫 투여일부터 투여가 끝난 후 최소 1개월까지 헤르페스 감염에 대한 경구 예방제를 투여한다. 임상시험에서 시험대상자에게 1일 2회 아시클로비어 200 mg을 투여하였다.

6) 악성종양

다른 종류의 면역조절 치료법과 같이 기존에 종양이 있고/있거나 현재 진행형의 악성종양이 있는 환자가 이 약의 치료를 시작할 때는 주의를 기울여야 한다. 갑상선 자가면역 자체가 갑상선 종양의 한 가지 위험 요소이므로, 이 약으로 인해 갑상선 종양 위험이 더 높은지는 알려져 있지 않다.

7) 피임

마우스를 대상으로 한 동물 시험에서 임신 기간과 출산 기간 동안 이 약의 태반통과와 약리 활성의 가능성이 관찰되었다. 임신 가능성이 있는 여성의 경우 이 약의 치료 기간이나 치료 이후 4개월 동안은 유효한 피임법을 사용해야 한다.

8) 백신

이 약으로 치료 받기 적어도 6주 전에 환자는 국가에서 정하는 예방접종을 완료할 것을 권장한다. 이 약으로 치료 받은 이후 투여되는 백신에 대한 면역반응의 생성 능력에 대해서는 연구된 바 없다.

이 약의 치료 과정 이후 생바이러스백신 접종에 대한 안전성은 다발성 경화증에 대한 대조 임상시험 중 정식으로 연구되지 않았으며, 최근에 이 약을 투여받은 다발성 경화증 환자에는 생바이러스 백신을 투여해서는 안 된다.

수두-대상포진 바이러스 항체 검사/예방접종

다른 면역 조절제와 같이, 이 약으로 치료를 시작하기 전에 수두에 걸린 이력이 있거나 수두-대상포진 바이러스에 대한 예방접종을 하지 않은 환자는 수두-대상포진 바이러스에 대한 항체 검사를 수행해야 한다. 항체가 없는 환자에게 수두-대상포진 바이러스에 대한 예방접종을 하는 것을 이 약의 투약 시작 전에 고려해야 한다. 예방접종에 대한 효과를 충분히 기대하기 위해서는 이 약의 치료는 예방접종 이후 6주 뒤로 연기하도록 한다.

9) 환자 관찰을 위해 추천되는 실험실 검사

이 약의 마지막 치료 과정 이후 48개월 동안 자가 면역성 질환의 조기 징후를 관찰하기 위하여 주기적으로 실험실적 검사가 수행되어야 한다.

⦁ 전혈구 검사 (일반혈액검사 및 백혈구분획검사) : 치료 시작 전과 치료 시작 후부터는 매 달 간격으로 실시

⦁ 혈청 크레아티닌 수치 : 치료 시작 전과 치료 시작 후부터는 매 달 간격으로 실시

⦁ 현미경 뇨 분석 : 치료 시작 전과 치료 시작 후부터는 매 달 간격으로 실시

⦁ 갑상선자극호르몬 수치와 같은 갑상선기능검사 : 치료 시작 하기 전과 치료 시작 후부터는 3 개월 간격으로 실시

이 기간 이후에는 신증 또는 갑상선 기능 부전을 시사하는 어떤 임상적 발견이 나타날 경우 추가적인 검사를 한다.

10) 이 약의 허가 전, 회사 후원 연구 이외의 알렘투주맙 사용 경험으로부터의 정보

다음의 이상사례는 이 약의 허가 전, 일반적으로 다발성 경화증에 추천되는 용량 이상의 고용량(30 mg) 및 다빈도 투여에서 나타난 것이며, 알렘투주맙을 B-세포 만성 림프성 백혈병과 같은 다른 질환의 치료에 쓰이는 동안 나타난 것이다.

자가 면역성 질환

이 약의 주성분으로 치료 받은 환자에게서 호중성 백혈구 감소증, 용혈성 빈혈(치명적인 경우 포함), 후천성 혈우병, 항 사구체 기저막 질환과 갑상선 질환을 포함한 자가 면역 반응이 보고되었다. 심각하고 때때로 치명적인 자가 면역 현상에는 자가 면역성 용혈성 빈혈, 자가 면역성 저혈소판증, 재생 불량성 빈혈, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 수초탈락성 다발성 신경병증이 포함되며, 이 약의 주성분으로 치료받은 비 다발성 경화증 환자에게서 보고되었다. 이 약의 주성분으로 치료받은 종양 환자에게서 쿰스(Coombs) 시험에 대한 양성이 보고되었다. 이 약의 주성분으로 치료받은 종양 환자에게서 이식편대숙주병과 관련 있는 치명적인 수혈 사례가 보고되었다.

주입관련반응

기관지 경련, 저산소증, 실신, 폐침윤, 급성 호흡기 피로 증후군, 호흡기 정지, 심근경색, 부정맥, 급성심부전, 심정지와 같은 중대하고 때때로 치명적인 주입관련반응이 일반적으로 다발성 경화증에 사용되는 용량보다 높은 용량과 더 잦은 빈도로 이 약의 주성분을 투여한 비 다발성 경화증 환자에게서 보고되었다. 중증의 아나필락시스와 과민성 쇼크와 혈관 부종을 포함한 다른 과민반응 역시 보고되었다.

감염

심각하고 때때로 치명적인 바이러스 감염, 세균 감염, 원균 및 진균성 감염과 이로 인한 잠복 감염의 재활성을 포함한 경우가 다발성 경화증에 쓰이는 용량보다 높은 용량과 더 잦은 빈도의 이 약 주성분으로 치료받은 비-다발성 경화증 환자에게서 보고되었다. 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)이 이 약의 주성분으로 치료받거나 받지 않은 B 세포 만성 림프구성 백혈병 환자에게서 보고되었다. 이 약의 주성분으로 치료받은 B 세포 만성 림프구성 백혈병 환자에게 나타나는 진행성 다초점 백질뇌병증의 발생 빈도는 그렇지 않은 환자의 발생 빈도보다 높지 않다.

혈액 및 림프계 질환

중증의 출혈반응이 비 다발성 경화증 환자에게서 보고되었다.

심장 질환

이 약의 주성분으로 치료 받은 비 다발성 경화증 환자 중 심독성의 가능성이 있는 약제로 치료받았던 환자에게서 울혈성 심부전, 심근경색, 심박출률 감소가 보고되었다.

엡스타인-바 바이러스 관련 림프증식성 질환

엡스타인-바 바이러스 관련 림프증식성 질환이 회사가 후원하지 않은 연구 중 보고되었다.

11) 이 약이 운전 능력과 기계사용 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 주입관련반응을 경험한 대부분의 환자는 증상이 이 약으로 치료받는 동안 또는 24시간 이내 나타났다. 어떤 주입관련반응(어지러움)의 경우 운전능력 또는 기계사용 능력에 일시적으로 영향을 끼칠 수 있으므로 증상이 해소될 때까지 주의를 기울여야 한다.

12) 면역원성

다른 모든 치료용 단백질과 같이 면역원성의 가능성이 있다. ELISA를 이용한 시험에서 이 약에 대한 항체 양성 결과가 나온 환자 비율을 경쟁적 결합 분석으로 확인하였다. 추가로 양성 검체에 대해 시험관 내(in vitro) 억제를 입증하기 위해 flow cytometry 분석을 실시하였다. 다발성 경화증 임상시험의 시험대상자로부터 각 치료과정 후 1, 3, 12개월 후 시점마다 항 알렘투주맙 항체에 대한 확인을 위해 혈청 검체를 수집하였다. 임상시험동안 이 약을 투여 받은 환자의 약 85%가 항 알렘투주맙 항체에 양성반응을 나타냈으며 이들 중 90%이상의 환자들이 시험관 내에서 중화항체에도 양성을 나타냈다. 항-알렘투주맙 항체가 발현된 환자들은 첫 노출 후 15개월까지 나타났다. 2회의 치료 과정을 통해, 항-알렘투주맙 항체나 중화항체의 존재는 효과의 감소, 약력학적 변화 또는 주입관련반응을 포함한 이상사례의 발생과는 관련성은 없었다. 3차 및 4차 치료 과정 이후 일부 환자들에게서 관찰된 높은 역가의 항-알렘투주맙 항체는 불완전 림프구 감소와 연관이 있었으나, 항-알렘투주맙 항체가 렘트라다의 임상적 유효성 및 안전성에 미치는 명확한 영향은 없었다.

항체 발생률은 시험의 감도 및 정확성에 영향을 받는다. 추가적으로, 시험에서 관찰된 항체 양성 발생률(억제적 항체를 포함)은 시험법, 검체 관리, 검체 채취 시기, 병용요법 및 기저질환 등과 같은 여러 요소에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로, 다른 약물에 대한 항체 발생률과 렘트라다에 대한 항체 발생률간의 비교는 오해의 소지가 있다.

13) 뇌졸중 및 경두부 동맥 박리

- 뇌졸중: 시판 후, 중대하고 생명을 위협하는 뇌졸중(허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중 포함)이 이 약의 투여 3일 이내에 발생한 것으로 보고되었다.

- 경두부 동맥 박리: 시판 후, 경두부 (예: 척추, 경동맥) 동맥 박리가 이 약의 투여 3일 이내에 보고되었다.

뇌졸중 및 경두부 (예: 경동맥, 척추) 동맥 박리의 증상에 대해 환자들을 교육하고, 뇌줄중이나 경두부 동맥 박리의 증상이 발생하는 경우 즉각적인 의학적 치료를 요청하도록 알려준다.

14) 급성 무결석 담낭염

이 약은 급성 무결석 담낭염의 위험성을 증가시킬 수 있다. 대조군 임상시험에서, 인터페론 베타-1a를 투여한 환자의 0%와 비교하여 이 약을 투여한 다발성 경화증 환자의 0.2%에서 급성 무결석 담낭염이 발생하였다. 시판 후 사용 동안, 이 약으로 치료받은 환자에서 급성 무결석 담낭염의 추가 사례가 보고되었다. 증상 발생까지의 시간은 이 약의 투여 후 24시간 미만부터 2개월까지의 범위였다. 대부분의 환자는 항생제로 보존적 치료를 받고 수술 개입 없이 회복된 반면, 일부 다른 환자는 담낭 절제술을 받았다.

급성 무결석 담낭염의 증상에는 복통, 복부 압통, 발열, 구역 및 구토가 포함된다. 급성 무결석 담낭염은 조기에 진단을 받고 치료를 받지 않는 경우 높은 이환율 및 사망률과 관련이 있는 질병이다. 급성 무결석 담낭염이 의심된다면, 즉시 평가 및 치료를 받아야 한다.

15) 시판 후 경험

이들 반응은 분명하지 않은 크기의 인구에서 자발적으로 보고된 것이므로 이 약의 주성분 노출과 인과 관계가 성립되거나 신뢰성 있는 예상 빈도를 나타내지 않는다.

다음의 이상사례는 이 약을 재발 형태의 다발성 경화증의 치료에 쓰는 동안 나타난 것이다.

신경계 이상: 출혈성 뇌졸중 및 허혈성 뇌졸중을 포함한 뇌졸중과 경두부 동맥 박리가 보고되었다.

위장관 이상: 무결석 담낭염을 포함한 담낭염 및 급성 무결석 담낭염이 보고되었다.

감염 및 기생: 이 약을 코르티코스테로이드와 병용하여 치료한 환자에서 거대세포바이러스 감염이 보고되었다.

호흡기, 흉부 및 종격동 이상: 폐포 출혈

다발성 경화증 환자를 대상으로 추천 용량대로 투여한 이 약과 다른 약물과의 상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다. 다발성 경화증 환자를 대상으로 최근 수행한 대조군 임상시험에서 베타 인터페론제제와 글라티라머 아세테이트 투여 환자는 이 약으로 치료를 시작하기 28일 전 치료를 중단하였다.

1) 가임여성

각각의 치료 과정 이후 약 30일 내 약물의 혈중농도는 낮거나 감지가 불가능해지므로 이 약을 투여하는 치료 과정에 있거나 치료 과정 이후 4개월 동안 가임여성은 유효한 피임 방법을 사용해야 한다.

2) 임신

임신한 여성에게 이 약을 사용한 자료는 매우 제한적이다. 오직 이 약에 대한 유효 가능성이 태아에 대한 위험 가능성을 상회할 경우에만 임신 동안 이 약을 투여할 수 있다.

사람 IgG는 태반벽을 통과하는 것으로 알려져 있다. 이 약의 주성분도 알려진 것과 같이 태반벽을 통과할 것이며 이로 인해 태아에 위험을 야기할 가능성이 있다. 동물 시험에서도 생식 독성이 나타났다. 이 약의 주성분이 임신한 여성에게 투여되었을 때 태아에 해가 되었는지 또는 생식 능력에 영향을 주었는지 알려진 바는 없다.

갑상선 질환은 임신한 여성에게 특별한 위험을 준다. 임신 기간 동안 갑상선 저하증을 치료하지 않을 경우, 유산 또는 정신지체와 왜소 발육증과 같은 태아 영향에 대한 위험이 증가하였다. 그레이브스 병 환자인 엄마에게서 갑상선 자극 호르몬 수용체 항체가 발달 중인 태아에게 전해져 일시적으로 신생아 그레이브스 병이 나타날 수 있다.

3) 수유부

이 약의 주성분은 수유하는 암컷 생쥐의 자손과 유즙에서 발견되었다.

이 약의 주성분이 사람의 유즙으로 분비되는지는 알 수 없다. 수유하는 소아에 대한 위험도 배제할 수 없다. 그러므로 이 약을 투여 받는 각각의 치료 과정 동안과 각 치료 과정의 마지막 투여 이후 4개월 동안 수유는 중단되어야 한다.

4) 생식능력

이 약이 생식능력에 미치는 영향에 대한 임상 안전성에 대한 적절한 자료는 없다. 13명의 남성 환자(이 약의 주성분 12 mg과 24 mg을 투여)에 대한 하위 연구에서 무정자증, 무정액증, 지속적 정자수 감소증, 운동성 장애 또는 기형 정자 증가와 관련된 증거는 없었다.

CD52는 사람과 설치류의 생식 조직에서 나타나는 것으로 알려져 있다. 동물 시험 자료는 인간화 생쥐에서 생식 능력에 영향을 끼치는 것으로 나타났다. 그러나 약물 노출 기간 동안 사람의 생식 능력에 끼칠 가능성에 대해서는 알려져 있지 않다.

5) 고령자

임상시험에는 만 61세 초과의 환자는 포함되지 않았다. 젊은 환자들과 다른 반응을 보이는지 여부는 확인된 바 없다.

6) 신부전 또는 간부전

신부전 또는 간부전이 있는 환자를 대상으로 이 약이 연구된 바 없다.

7) 소아 환자

0-18세의 다발성 경화증 소아환자를 대상으로 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 생후 10세 미만인 소아에게 다발성 경화증 치료를 위해 이 약을 사용한 경험은 없다.

대조 임상시험 중 두 명의 다발성 경화증 환자에게 우연히 일 회 투여 시 60 mg까지 이 약이 투여되었다(최초 치료 과정의 총 용량). 그리고 중증의 이상사례(두통, 발진, 저혈압 또는 동성 빈맥)가 나타났다. 임상시험 중 적용된 용량 이상의 용량에서는 주입관련 이상 반응의 강도 및/또는 지속기간 또는 이에 대한 면역학적 영향이 증가할 수 있다.

이 약의 주성분의 과다 투여에 대한 해독제로 알려진 것은 없다. 이 약의 투여를 중단하고 부가적인 치료를 중단한다.

투여 전 희석하는 방법

이 약을 투여하기에 앞서 바이알 내 불용 물질과 변색 여부에 대해 검사한다. 만약 불용 물질이 있거나 농축액의 색이 변색된 경우 사용하지 않는다.

사용 전에 바이알을 흔들지 않는다.

정맥 내 투여를 위해 바이알에서 이 약 1.2 mL을 시린지를 이용하여 무균적 방법으로 빼낸다. 0.9% 생리식염 주사액 또는 5% 포도당 용액 100 mL에 주입한다. 이를 제외한 다른 종류의 용매로 이 약을 희석하지 않는다. 용액을 섞기 위해 주입 백을 부드럽게 뒤집어야 한다.

이 약은 보존제를 함유하고 있지 않으므로 조제된 용액이 무균상태를 유지하도록 주의를 기울여야 한다. 희석된 용액은 즉시 투여할 것을 추천한다. 각 바이알은 1회 사용하도록 한다.

사용되지 않은 제품 또는 남은 제품은 폐기해야 한다.

1) 농축 용액

냉장 보관한다(2-8℃). 얼리지 않는다. 빛으로부터 제품을 보호하기 위하여 종이박스 안에 바이알을 보관한다.

2) 희석 용액

이 약은 2-8℃에서 8시간 동안 사용 중 화학적으로 물리학적으로 안정성을 나타냈다. 미생물학적인 관점에서, 이 제품은 즉시 사용되어야 한다. 즉시 사용되지 않을 경우 사용 전의 저장 시간과 저장 조건은 사용자의 책임이며 차광 상태에 놓여있을 때 2-8℃에서 8시간을 초과해서는 안 된다.