QT 연장, Torsades de pointes 및 갑작스러운 사망

이 약은 QT 간격을 연장시킬 수 있다. 이 약을 투여 받는 환자들에게서 Torsades de pointes 및 갑작스러운 사망이 보고되었다. 이 약은 저칼슘혈증, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 혹은 QT 연장 증후군 환자가 복용하면 안 되며, 저칼슘혈증, 저칼륨혈증 및 저마그네슘혈증은 이 약 투여 전 치료해야하며, 정기적으로 모니터링 해야 한다. QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물의 복용은 피하고, QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 반드시 복용하여야 할 경우, 더 자주 심전도를 모니터링 할 것을 권장한다. 반감기가 19일임을 고려하였을 때, 심전도는 기저치와 치료를 시작한 지 1, 3, 6, 12주째 및 그 이후 최소 1년 이상 매 3개월마다 관찰되어야만 한다. QT 연장으로 인하여 용량을 감량한 경우 혹은 2주 넘게 투여를 중지한 경우에도 상기에 기술된 대로 QT 평가가 이루어져야만 한다. 반감기가 19일로 QT 간격 연장을 포함한 이상반응은 신속히 소실되지 않을 수 있으므로 적절히 관찰하여야 한다.

1) 선천성 QT 연장 증후군 환자

2) 이 약의 성분에 과민증의 병력이 있는 환자

3) QT 간격이 480msec를 초과하는 환자

4) 수유부

가장 흔히 보고된 이상반응(＞20%)은 설사, 발진, 여드름, 오심, 고혈압, 두통, 피로, 식욕감소, 복통이다. 가장 흔한 실험실 검사 이상소견(＞20%)은 칼슘 수치 감소, ALT 증가, 글루코스 수치 감소이다.

임상시험이 다양한 상태에서 진행되었기 때문에, 이 약의 임상시험에서 나타난 임상시험의 비율을 다른 약의 임상시험에서 나타난 비율로 직접적으로 비교할 수는 없으며, 실제 투여시의 비율을 반영하지 않을 수도 있다

임상시험

절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 갑상선 수질암 환자에게 이 약(300mg, 231명) 및 위약(99명)을 투여한 임상에서 보고된 이상반응은 표 1과 같다.

표 1. 무작위 치료기간 동안 위약 대비 이 약을 투여받은 환자에 있어서의 이상반응(5%이상)

이 약을 투여 받은 환자에서 사망에 이르게 한 이상반응(N=5)은 호흡부전, 호흡정지, 흡인성 폐렴, 부정맥을 포함한 심부전증, 패혈증이다. 위약을 투여 받은 환자에서 사망에 이르게 한 이상반응은 위장출혈(1%), 위장염(1%)이다. 추가적으로, 자료수집 중단시점 이후, 이 약을 투여 받은 환자에 있어서 1건의 급사 및 심폐정지에 의한 1건의 사망이 있었다. 이 약을 투여 받은 환자 중 2명 이상의 환자에서 투여를 중단한 환자의 중단요인으로는 무력증, 피로, 발진, 관절통, 설사, 고혈압, 심전도 연장, 크레아티닌 상승, 발열이 포함된다. 이 약을 투여 받은 환자 중 2% 이상의 환자에서 보고된 심각한 이상반응은 설사, 폐렴, 고혈압을 포함한다. 위약 투여군에 비해 이 약을 투여한 환자에서 발생한 임상적으로 중요한 흔하지 않은 이상반응은 췌장염(0.4% vs 0%), 심부전(0.9% vs 0%)이 있다. 통합된 안전성 자료 요약에서, 이 약을 투여 받은 환자에 있어서 사망에 이르게 한 주요 원인은 폐렴이다.

무작위 갑상선 수질암 연구에 있어서 Grade 1-2의 출혈반응 발생정도는 이 약을 투여 받은 환자에 있어서 14%, 위약을 투여 받은 환자에 있어서 7% 이다. 이 발생률은 단독요법의 안전성 프로그램의 일환으로 300mg를 투여하였을 때 보여지는 발생율인 13%로 비슷한 정도를 보였다.

갑상선 수질암에 대해 이 약을 투여 받은 환자는 위약을 투여 받은 환자에 비해 시야혼탁이 더 흔하게 발생되었다(9% vs 1%). 치료받은 환자의 세극등 검사(scheduled slit lamp examination)에서 각막혼탁(vortex keratopathies)이 관찰되었으며, 이는 훈륜 및 시력감소로 진행될 수 있다. 이러한 증상이 약물 투여 중단 시 개선될지 여부는 알려진 바가 없다. 시력에 변화가 생긴 환자는 세극등 검사를 포함한 안과검사를 받는 것이 권장된다. 시야혼탁이 발생한 환자는 운전 및 기계조작을 하지 않도록 한다.

이 약 또는 위약을 무작위 투여 받은 갑상선 수질암 환자에 있어서 보고된 실험실 검사 이상소견은 표 2와 같다.

표 2 갑상선 수질암 환자에 있어서의 실험실 검사 이상소견

무작위 갑상선 수질암 연구에 있어서 이 약을 투여 받은 환자의 51%에서 알라닌 아미노전이효소 상승이 발생했다. Grade 3-4의 ALT 상승은 환자의 2%에서 관찰되었으며, 이 중 빌리루빈 상승을 동반한 환자는 없었다. ALT 상승시 일시적으로 이 약의 투여를 중단했다. 그러나, Grade 2의 ALT 상승을 보인 22명의 환자 중 16명의 환자에 있어서는 이 약 300mg 투여를 지속했다. 투여를 지속한 환자 중 7명의 환자는 6개월 내에 정상적인 ALT 수치를 보였다. 계획서에서는, ALT 수치는 3개월마다 관찰되었고, 필요시 더 자주 관찰되었다.

4. 일반적 주의

1) QT 연장 및 Torsades de pointes

이 약은 QT 간격을 농도 의존적으로 연장시킨다.

Torsades de pointes, 심실 빈맥 및 갑작스러운 사망은 이 약을 투여 받는 환자들에게서 보고되었다.

QTcF 간격이 450 msec이상인 환자들에게는 치료가 개시 되어서는 안 된다. 이 약은 Torsades de pointes의 이력, 선천성 QT 연장 증후군, 서맥성 부정맥 혹은 보상부전심부전(uncompensated heart failure) 이 있는 환자에게는 투여 되어서는 안된다. 이 약은 심실 부정맥 또는 최근의 심근경색 기왕력이 있는 환자에 대하여 연구되지 않았다. 신기능장애 환자들에게서 노출이 증가되었다. 중등증의 신장애를 가진 환자들에게는 200mg까지 초기용량을 감소시켜야만 하며 QT 간격을 면밀히 관찰해야만 한다.

심전도와 혈청 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 수치, 갑상선 자극호르몬(TSH) 수치를 기저치와 치료를 시작한 지 1, 3, 6, 12주째, 및 그 이후 최소 1년 이상 매 3개월마다 측정해야 한다. 설사의 경우 전해질과 심전도는 더 자주 모니터링해야 한다. QT 연장으로 인한 용량 감소 혹은 2주 이상 투여를 중단한 경우에도 상기의 일정을 따라야 한다. 이 기간과 그 이후에 심전도와 혈액 검사 역시 임상적으로 필요한 대로 실시해야 한다. 심전도를 통한 빈번한 QTc 간격 모니터링을 지속해야 한다. 혈청 칼륨수치는 4 mEq/L 혹은 그 이상(정상범위이내)에서 유지되어야만 하고 혈청 마그네슘 및 혈청 칼슘은 심전도 QT 연장의 위험성을 감소시키기 위하여 정상 범위 이내에서 유지되어야만 한다.

심전도 QT 기간을 연장시키는 것으로 알려진 약물과의 사용은 피해도록 한다. 이 약을 투여중인 환자들에게 이러한 약물이 요구되고, 대체 요법이 없는 경우 QT 간격에 대한 심전도 관찰이 더 빈번히 수행되어야만 한다.

500msec 이상으로 QTcF가 발생한 환자는 QTcF 가 450msec 미만으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 중단하여야 한다. 이 약의 투여는 감량된 용량으로 재개될 수 있다.

2) 피부반응

이 약을 투여 시 스티븐슨 존스 증후군, 독성표피괴사용해 등과 같은 중증피부이상반응(SCAR; Severe Cutaneous Adverse Reaction)이 보고되었고, 일부는 사망으로 이어졌다. 이러한 중증 피부이상반응(SCAR)이 나타나면, 이 약을 영구 중단하고 즉시 의료진의 자문을 구하도록 한다. 전신 부신피질호르몬제 투여를 고려할 수 있다. 경증에서 중등증 피부 반응은 발진, 여드름, 피부 건조, 피부염, 소양증 외 피부 반응(광민감성 반응과 손발바닥 홍반성감각이상 증후군 포함)으로 나타날 수 있다. 경증 및 중등증 피부 반응은 국소 및 전신 부신 피질호르몬제, 경구 항히스타민제, 국소 및 전신 항생제로 치료한다.

이 약 투여 시 광민감성 반응이 증가하였다. 햇볕에 노출될 때 자외선차단제를 바르고 긴소매 옷을 입도록 환자들에게 조언해야 한다. 이 약은 반감기가 길기 때문에 치료를 중단한 후 4개월 동안에도 지속적으로 보호 복장과 자외선차단제를 사용 하도록 한다.

3) 간질성 폐질환

이 약 투여 시 간질성 폐질환 또는 폐렴이 관찰되었으며 사망이 보고되었다. 저산소증, 폐삼출, 기침, 또는 호흡곤란 등 비특이적 호흡기 징후와 증상을 나타내고 적절한 검사를 통해 감염, 신생물, 및 기타 원인이 배제된 환자는 간질성 폐질환 진단을 고려해야 한다. 호흡기 증상이 새로 발생하거나 악화되면 즉시 보고하도록 환자를 교육해야 한다.

간질성 폐질환이 의심되는 방사선 소견의 변화가 발생했으나 증상이 거의 또는 전혀 없는 환자는 치료 담당 의사의 판단에 따라 면밀한 모니터링을 지속하면서 치료를 계속 실시할 수 있다.

증상이 중등증이면, 증상이 호전될 때까지 치료 일시중단을 고려한다. 부신피질호르몬제와 항생제의 사용이 필요할 수도 있다.

간질성 폐질환 증상이 중증인 경우, 임상적 증상이 해소될 때까지 이 약 투여를 중지해야 하며 부신피질호르몬제와 항생제의 사용이 필요할 수도 있다. 중증 간질성 폐질환이 해소되더라도 이 약 사용의 영구중단을 고려해야 한다.

4) 허혈성 뇌혈관 사건

이 약을 투여 시 허혈성 뇌혈관 사건이 관찰되었고 일부는 치명적이었다. 갑상선 수질암에 대한 무작위배정 임상시험에서는 이 약 투여군에서 허혈성 뇌혈관 사건이 위약군에 비해 더 빈번하게 관찰되었고(1.3% vs. 0%) 사망은 보고되지 않았다. 허혈성 뇌혈관 사건이 해소된 후 투여를 재개했을 때의 안전성은 평가되지 않았다. 중증 허혈성 뇌혈관 사건을 경험하는 환자는 이 약을 중단해야 한다.

5) 출혈

이 약 투여 시 중대한 출혈 사건이 관찰되었고 일부는 치명적이었다. 갑상선 수질암의 무작위배정 임상시험에서는 치명적인 출혈 사건이 발생하지 않았다. 환자 3명이 임상시험 치료 중에 치명적 출혈 사건으로 사망하였다. 객혈에 1/2티스푼 이상의 적혈이 포함된 최근 기왕력이 있는 환자에게는 이 약을 투여해서는 안 된다. 중증 출혈이 발생한 환자는 이 약을 중단해야 한다.

6) 심부전

이 약 투여 시 심부전이 관찰된 바 있으며 일부는 치명적이었다. 심부전 환자는 투여 중단이 필요할 수도 있다. 투여를 중단했을 때 심부전이 회복되지 않을 수도 있다. 심부전의 징후와 증상을 모니터링 해야 한다.

7) 설사

이 약을 투여 받는 환자들에게서 설사가 관찰되었다. 정기적인 지사제 사용이 권장된다. 설사가 전해질 불균형을 초래할 수도 있다. 이 약 투여 시 QT 연장이 관찰되기 때문에, 설사가 발생한 환자는 혈청 전해질과 심전도를 면밀히 모니터링해야 한다. 중증 설사가 발생하는 경우 설사가 호전될 때까지 이 약의 사용을 중지해야 한다. 증상이 호전되면 감량된 용량으로 이 약의 사용을 재개해야 한다.

8) 갑상선 기능저하증

등록된 환자의 90%가 갑상선절제술을 받기 전이었던 갑상선 수질암에 대한 무작위배정 임상시험에서는 갑상선대체요법의 용량을 증량해야 했던 환자가 이 약 투여군에서 49%였던 데 비해 위약 투여군에서 17%였다. 베이스라인, 이 약 투여 시작 후 1, 3, 6주째, 12주째, 및 그 이후 적어도 1년 동안 매 3개월마다 갑상선 자극 호르몬(TSH)을 측정해야 한다. 갑상선 기능 저하증의 징후나 증상이 발생하는 경우, 갑상선 호르몬 수치를 측정하고 갑상선대체요법을 적절하게 조정해야 한다.

9) 고혈압

이 약 투여 시 고혈압 위기를 포함한 고혈압이 관찰되었다. 모든 환자는 고혈압에 대하여 모니터링되어야만 하며 적절히 조절되어야 한다. 용량 감량이나 일시 중단이 필요할 수 있다. 고혈압이 조절되지 않으면, 이 약은 재 투여 될 수 없다.

10) 가역적 후두백질 뇌병증 증후군

이 약 투여 시, 뇌 MRI 상으로 진단되는 피질하 혈관성 부종 증후군인 가역적 후두백질 뇌병증 증후군(RPLS)이 관찰되었다. 발작, 두통, 시력 장애, 혼란, 또는 정신기능 이상을 나타내는 환자에 대해서는 이 증후군이 고려되어야 한다. 임상시험들에서는 이 약 투여 중에 후두백질 뇌병증 증후군이 발생한 환자 4명 중 3명(소아 환자 1명 포함)이 고혈압도 함께 나타내었다. 후두백질 뇌병증 증후군이 발생한 환자들은 투여중단이 고려되어야 한다.

11) 이 약은 치료에 관한 위험이 있으므로, 통증 및 증상이 없거나, 천천히 진행되는 질환을 가진 환자에게는 주의하여야 한다.

5. 약물상호작용

1) CYP3A4 유도제 : CYP3A4 유도제인 약물은 혈장 농도를 변화시킬 수 있다. 이 약을 투여 중에는 잘 알려진 강력한 CYP3A4 유도제와의 병용을 피해야 한다. St. John’s Wort 는 노출량을 예측할 수 없는 수준으로 감소시킬 수 있으므로 사용을 피해야 한다.

2) CYP3A4 저해제 : 건강한 지원자에서, 이 약과 강력한 CYP3A4 저해제인 이트라코나졸 간의 임상적으로 유의한 상호작용은 관찰되지 않았다.

3) QT 간격을 연장하는 약물 : QT 간격을 연장시킬 수 있는 것으로 알려진 약물들과 함께 투여하는 것은 피해야한다, 이 약을 항부정맥제(아미오다론, 디소피라미드, 프로카인아미드, 소타롤, 도페틸리드 등, 이에 국한되지 않음) 및 QT 간격을 연장시킬 수 있는 기타 약물(에리트로마이신(IV), 토레미펜, 미졸라스틴, 비소, 아미설프리드, 클로르프로마진, 설프리드, 주클로펜칙솔, 할로판트린, 루메판트린, 펜타미딘, 클로로퀸, 클래리트로마이신, 돌라세트론, 그라니세트론, 할로페리돌, 메타돈, 목시플록사신 및 피모짓 등, 이에 국한되지 않음)들과 함께 투여해서는 안 된다

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

① 이 약을 임산부에게 투여했을 때 태아에게 해를 입힐 수 있다. 임산부를 대상으로 적절한 통제 하에 수행된 이 약에 대한 임상시험은 존재하지 않는다. 반데타닙은 인체 권장 용량인 300 mg/day 투여 시에 예상되는 수준 또는 그 이하의 양에 노출된 랫드에서 배자 독성, 태아 독성과 최기형성을 나타낸다. 반데타닙을 암컷 랫드에게 교미 전과 수태 첫 1주 동안 투여했을 때, 착상 전 소실이 증가하였고 착상 후 소실로 인해 생존 배자의 수가 유의하게 감소하였다. 기관형성기 동안 랫드에게 이 용량을 투여했을 때는 배태자 사망을 포함하여 착상 후 소실이 증가하였다. 반데타닙을 기관형성기 동안과 출산 예정일까지 25 mg/kg/day 용량으로 투여했을 때, 전체 한배 새끼 소실이 발생하였다. 반데타닙 1, 10, 및 25 mg/kg/day 용량(인체 권장 용량을 투여한 암환자에서의 Cmax, 각각 약 0.03, 0.4, 및 1.0배에 해당)을 기관형성기 동안 투여했을 때, 심장혈관의 기형이 발생하고 두개골, 척추, 흉골의 골화지연을 포함한 골격근 변형으로 태자 발달 지연이 시사되었다. 본 연구에서 이러한 기형에 대한 독성을 나타내지 않는 농도는 결정되지 않았다. 랫드 출생 전후 발달 연구에서는 수태 및/또는 수유 기간 동안 모체 독성을 일으키는 용량(1 및 10 mg/kg/day)으로 반데타닙을 투여했을 때 새끼 생존율이 감소하거나 출생 후 성장이 저하되었다. 출생 후 성장 저하 시 신체 발달 지연이 동반되었다.

② 이 약을 임신 중에 사용하거나 사용 중에 환자가 임신하는 경우, 태아에게 미칠 수 있는 위험성을 환자에게 알려야 한다. 가임 여성에게는 이 약 투여 중에 임신하지 않아야 하며, 이 약 투여 후 최소 4달의 휴약기가 있어야 함을 교육해야 한다.

2) 수유부

비임상 연구들에서는 모유수유 중인 랫드에게 투여 시 반데타닙이 랫드의 모유로 배설되었고 새끼의 혈장에서도 검출되었다. 반데타닙은 반감기가 길기 때문에 모유를 통해 전달되어 새끼들이 비교적 일정하게 노출되게 된다. 이 약이 사람의 모유로도 배설되는지는 확인되지 않았다. 사람의 모유로 배설되는 약물이 많고 이 약이 모유 수유하는 영아에게 중대한 약물 이상 반응을 일으킬 잠재성이 있으므로, 산모에 대한 이 약의 중요성을 고려하여 수유와 이약 투여 중 어느 것을 중단할지 결정해야 한다.

7. 소아에 대한 투여

소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

이 약을 투여 받은 갑상선 수질암 환자의 총 18%가 65세 이상이었고 3%는 75세 이상이었다. 고령자와 젊은 환자 사이에는 전반적으로 안전성과 유효성의 차이가 없었다. 65세 이상 환자에게 초기 용량을 변경할 필요는 없다. 75세 이상 환자에 대한 데이터는 제한적이다.

9. 신장애 환자

신기능 손상을 가진 환자들에게서 이 약의 노출이 증가되었다. 중등증 신장 손상을 가진 환자들은 초기용량은 200mg으로 감량되어야만 하며 QT 간격을 면밀히 모니터링 해야 한다.

중증 신장애 환자에서의 안전성·유효성이 확립되어 있지 않다.

투석을 요구하는 말기 신장 질환을 가진 환자들에게는 가능한 정보가 없다.

10. 간장애 환자

800mg를 투여 받고 간장애를 가진 지원자로부터의 단회 투여 약동학 데이터에 의하면, 정상의 간기능을 가진 환자들에 비하여 약동학에서의 차이가 없는 것으로 나타났다. 이 약의 안전성과 유효성이 확립되지 않았으므로, 간기능 장애를 갖는 환자들에게는 사용이 권장되지 않는다.

11. 과량투여시의 처치

1) 이 약을 과량투여 하였을 때 특별한 치료법은 없으며 과량투여 시 발생 가능한 증상이 확립되지도 않았다. 반감기가 19일 이므로, 이상반응이 즉시 회복되지 않을 수도 있다. 1상 임상시험에서 제한적인 수의 환자들에 대하여 1일 600mg까지, 건강한 지원자들을 대상으로 1일 1200mg까지 투여되었다. 건강한 지원자 및 환자를 대상으로 하는 임상시험들에서 300 mg 이상 용량을 다회 투여했을 때 발진, 설사, 고혈압과 같은 몇몇 이상약물반응의 빈도와 중증도가 증가하는 것으로 관찰되었다. 또한, QT 연장과 Torsade de pointes의 가능성도 고려해야 한다.

2) 과량투여로 발생한 이상약물반응은 증상에 따라 치료해야 한다. 특히, 중증 설사는 적절하게 관리되어야 한다. 과량투여 시, 이 약의 추가적인 투여를 중지해야 하며 24시간 이내에 QTc 연장 확인을 위한 심전도를 실시하는 등 유해사례가 발생하지 않도록 적절한 조치를 취해야 한다.

12. 기타

1) 발암성, 변이원성, 생식능 손상

반데타닙의 발암성 연구는 수행되지 않았다.

반데타닙은 복귀돌연변이시험에서 돌연변이를 유발하지 않았으며 사람의 림프구를 이용한 체외세포유전시험 혹은 랫드의 체내소핵시험에서 염색체의 이상을 유발하지 않았다. 비임상 시험에서의 결과에 근거하였을 때, 남성과 여성의 생식능이 이 약의 투여에 의하여 손상될 수 있다. 수컷 랫드의 생식능 연구에서, 반데타닙 1, 5, 혹은 20 mg/kg/day(사람 권장 용량인 300mg/day에서 암환자의 AUC의 각각 0.03, 0.22, 0.40배) 의 용량이 투여된 수컷과 투여되지 않은 암컷과 교미 시 수컷 랫드의 교미율 혹은 생식율에 영향을 미치지 않았다. 암컷 수태능 연구에서는 발정주기의 불규칙성이 증가하는 경향이 있었고, 임신 발생률이 약간 감소하였고, 착상 소실이 증가하였다. 랫드 반복투여 독성 연구에서는 반데타닙을 1개월 간 투여한 랫드의 난소에서 황체 수가 감소하였다 (사람 권장 용량에서 암환자 AUC의 1.8배).

2) 동물 약리학과 독성학

상처회복 동물모델에서는 마우스에게 반데타닙을 투여했을 때 대조군에 비해 피부 파단강도가 감소하였다. 이는 이 약이 상처 회복 속도를 늦추지만 완전히 방해하지는 않음을 시사한다. 상처 치유력 손상의 위험성을 줄이기 위해 필요한 이 약의 사용 중단 시점과 선택적 수술 사이의 적절한 기간이 얼마인지는 결정되지 않았다.

이 약에 관한 임상시험들에서는 소수의 환자가 이 약 투여 중에 수술을 받았으며 상처 회복 합병증은 보고되지 않았다.

반데타닙 5 mg/kg/day이상(사람 권장 용량인 300mg/day에서 암환자의 AUC의 각각 0.22, 0.40배)을 투여 중인 랫드의 6개월간의 반복독성시험에서 결절 덩어리들이 발견되었다. 이 덩어리들은 초기 13주의 임상평가에서 만져질 수 있었고, 다양한 기관에서 발견되었으며 출혈성 혹은 염증성 관찰과 관련이 있었다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 온도, 햇볕, 습도 등에 관하여 주의하여 보관 한다

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고의 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하여야 한다.