1) 임부 또는 임신이 의심되는 환자(사후피임법으로 사용할 수 없다.)

2) 급성 혹은 재발성 골반 내 감염 혹은 골반 감염의 위험성 증가와 관련 있는 환자

3) 급성 자궁경부염이나 질염이 있는 환자

4) 출산 후 자궁내막염이나 또는 지난 3개월 내에 감염성 유산을 경험한 환자

5) 자궁경부 종양 환자

6) 자궁암 혹은 자궁 경부암 환자

7) 유방암 또는 프로게스토겐-의존성 종양

8) 이유를 알 수 없는 비정상적인 질출혈 환자

9) 삽입 혹은 자궁내시스템의 유지(예: 자궁강을 뒤트는 경우)에 방해가 되는 섬유종을 포함하는 선천적 또는 후천적 자궁 기형을 가진 환자

10) 급성 간질환 혹은 간종양 환자

11) 이 약의 주성분 혹은 구성성분에 과민반응이 있는 환자

이 약은 전문의와 상의 후에 주의 깊게 사용될 수 있으며 다음과 같은 증상이 존재하거나 처음 발생하는 경우 시스템의 제거를 고려해야 한다.

1) 편두통, 비대칭적인 시력상실을 동반한 국소 편두통 또는 일과성 뇌허혈증을 시사하는 다른 증상

2) 매우 심한 두통

3) 황달

4) 두드러진 혈압 증가

5) 뇌졸중이나 심근경색과 같은 심한 동맥성 질환

이 약은 감염심내막염의 위험성이 있는 선천성 심장병 또는 판막심장병을 가진 여성에게 주의 깊게 사용될 수 있다.

저용량 레보노르게스트렐이 포도당 내성에 영향을 미칠 수 있으며 이 약을 사용하는 당뇨병 환자는 혈중 포도당 농도를 검사해야 한다.

1) 이상반응요약

이 약을 삽입한 후 대부분의 여성이 생리 출혈 양상의 변화를 경험했다. 시간이 경과할수록 무월경과 드문 출혈 빈도는 증가하고, 지속적인 출혈, 불규칙적인 출혈 및 잦은 출혈 빈도는 감소했다. 이 약에 대한 임상시험에서 다음과 같은 출혈 양상이 관찰되었다.

● 처음 90일 동안은 1% 미만의 여성이 무월경을, 8%는 드문 출혈을, 31%는 잦은 출혈을, 39%는 불규칙적인 출혈을, 55%는 지속적인 출혈*을 경험했다.

● 두 번째 90일 동안은 3%의 여성이 무월경을, 19%는 드문 출혈을, 12%는 잦은 출혈을, 25%는 불규칙적인 출혈을, 14%는 지속적인 출혈*을 경험했다.

● 3년 째 종료 시점에는 12%의 여성이 무월경을, 22%는 드문 출혈을, 4%는 잦은 출혈을, 15%는 불규칙적인 출혈을, 2%는 지속적인 출혈*을 경험했다.

* : 불규칙적이고 지속적인 출혈이 있는 환자는 무월경을 제외한 다른 분류의 이상반응 중 하나에 포함될 수도 있다.

2) 이상반응 표

이 약과 관련하여 보고된 이상반응의 빈도는 아래 표에 요약되어 있다. 각각의 빈도 내에서 이상반응은 심각성이 감소되는 순으로 나타내진다. 아래 표는 MedDRA system organ classes (MedDRA SOCs)에 따라 분류된 이상반응을 보여준다. 이 빈도는 1,672명의 여성과 3820.65 여성-년(women-years)을 포함한 피임을 적응증으로 하는 이 약에 대한 임상시험에서 관찰된 이상반응의 빈도로서 정확하지는 않다.

빈도는 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 to < 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 to < 1/100), 드물게 (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000) 로 정의된다.

표 1. 임상 2상 및 3상 시험에서 보고된 이상반응[대상: 1672명의 여성, 3820.65 여성-년(women-레보노르게스트렐 함유 years)]

특정반응 및 관련 상태를 기술하는데 가장 적당한 MedDRA 용어 및 동의어가 사용되었다. 용어는 MedDRA 버전 <14.0>을 참고하여 기술되었다.

* 난소낭종은 초음파 검사에서 비정상이거나, 비기능성일 경우 그리고 /혹은 직경이 3cm이상 일 때는 이상반응으로 보고되어야 한다.

** 이 빈도는 기타 레보노르게스트렐 함유 자궁내시스템 그리고 구리 자궁내장치를 사용하는 여성에 대한 대규모의 전향적 비교 비-중재 코호트 연구에 근거하였다. 이 연구는 장치 삽입 당시 수유 중인 경우와 출산 후 36주까지에 삽입한 경우가 천공에 대해 독립적인 위험인자임을 보여주었다 (4. 일반적 주의 항 참조). 이 약으로 수유부를 제외한 여성에서 임상시험 했을 때 천공의 빈도는 "드물게"였다.

3) 특정 이상반응에 대한 설명

● 레보노르게스트렐 함유 자궁내시스템 사용과 관련하여 발진, 두드러기, 혈관부종을 포함한 과민반응 사례가 보고되었다.

● 이 약을 사용하는 도중 임신을 하게 된 여성에게서 자궁 외 임신의 상대적인 위험성이 증가한다.

● 제거용 실은 성관계 도중 파트너에 의해 감지될 수 있다.

● 다음의 이상반응이 이 약의 삽입 및 제거 과정과 관련되어 보고되었다.

- 삽입 및 제거 과정 중의 통증 및 출혈, 삽입 관련 현기증 및 실신을 동반한 혈관미주신경 반응

- 삽입 및 제거과정은 간질 환자에게 발작을 촉발시킬 수 있다.

- 자궁내장치의 삽입 이후에 패혈증(연쇄구균 A군에 의한 패혈증 포함)의 사례가 보고되었다.

의학적 검진/상담

삽입 전에 이 약의 유익성 및 위험성에 대해 여성에 알려주어야 한다. 골반내진검사를 포함하는 신체적 검사, 유방 검사 및 자궁경부 도말검사를 실시해야 한다. 임신 및 성적으로 전염되는 질환이 없어야 하고 생식기 감염은 삽입 전 성공적으로 치료해야 한다. 자궁의 위치 및 자궁강의 크기를 결정해야 한다. 효과를 극대화하고, 방출의 위험성을 줄이기 위해서 이 약을 자궁 기저부에 위치시키는 것이 중요하며 주의 깊게 삽입에 대한 지시사항을 따라야 한다. 정확한 삽입 기술 훈련의 중요성이 강조되어야 한다. 삽입과 제거 시 통증과 출혈이 있을 수 있으며, 이 과정은 혈관미주신경 반응을 촉발할 수 있다. (예: 실신, 간질 환자에서 발작). 삽입 후 4주 내지 12주에 재검사를 해야 하며 그 이후로는 일년에 한 번씩 또는 임상적인 징후가 있을 경우는 더 자주 검사를 실시해야 한다. 이 약은 사후 피임약으로 사용되지 않는다.

이 약을 포함하여 모든 레보노르게스트렐 함유 자궁내시스템을 사용할 경우 삽입한 지 첫 한 달 안에 불규칙한 출혈, 점상 출혈이 빈번하다. 불규칙한 출혈은 자궁내막폴립, 자궁내막증식증 혹은 자궁내막암의 증상일 수 있으므로 출혈이 더 심해지거나 시간이 갈수록 불규칙해진다면 적절한 진단적 조치가 이루어져야 한다.

드문 출혈 / 무월경

3년 말까지 사용했을 때 사용자의 약 22.3%에서 그리고 11.6%에서 각각 드문 출혈 그리고/또는 무월경이 점진적으로 나타난다. 이전 생리 시작일로부터 6주 내에 생리를 시작하지 않을 경우 임신의 가능성을 고려해야 한다.

골반감염

환자들은 골반 감염과 관련된 위험인자(예: 여러 사람과 성관계를 맺고 있는 파트너, 성적으로 전염되는 질병, 골반 내 감염의 병력)에 대해 충분히 평가해야 한다. 골반 내 염증성 질환과 같은 골반감염은 심각한 결과를 초래할 수 있고, 생식 능력에 손상을 끼치며 자궁 외 임신의 위험성을 높일 수도 있다.

매우 드물지만, 다른 부인과 진찰이나 수술과 마찬가지로 자궁내장치 삽입 이후에 중증의 감염이나 패혈증(연쇄구균 A군에 의한 패혈증 포함)이 발생할 수 있다.

만약 여성이 재발성의 자궁내막염이나 골반 내 감염을 경험하거나 또는 급성 감염이 중증 혹은 치료에 반응하지 않는 경우에는 이 약을 제거해야 한다.

방출

이 약에 대한 임상시험에서, 방출 발생율은 낮았고, 다른 자궁내장치나 자궁내시스템에 대해 보고된 것과 동일한 범위 내에 있었다. 이 약이 완전히 방출되거나 일부분이 방출될 때에는 출혈이나 통증이 나타날 수 있다. 그러나 이 약을 사용하는 여성이 인지하지 못하는 경우에도 부분적으로 혹은 완전히 자궁에서 방출될 수 있고 이로 인해 피임 효과가 감소하거나 소실될 수 있다. 이 약은 일반적으로 시간이 지남에 따라 월경양을 감소시키므로 월경양의 증가는 이 약이 방출된 상태라는 것을 나타낼 수 있다. 이 약이 부분적으로 방출된 경우 이 약은 제거되어야 하고, 임신이 아니라면 새로운 시스템을 바로 삽입할 수 있다. 이 약을 사용하는 여성은 이 약의 실 부분을 확인하는 방법을 배워야 하고, 실이 감지되지 않을 경우 전문가에게 연락해야 한다.

천공

자궁내피임제 사용으로 인한 자궁체 혹은 자궁경부의 천공이나 관통이 발생할 수 있고 삽입과정 중 더 빈번하게 발생할 수 있다. 그러나 어느 정도 시간이 지날 때까지 발견되지 않을 수도 있고 이로 인해 이 약의 효과가 감소될 수 있다. 이러한 경우 시스템은 제거되어야 한다. 기타 자궁내장치 사용자들에 대한 대규모의 전향적 비교 비-중재 코호트 연구(N=61,448명의 여성)에서 1년의 관찰 기간 동안, 천공의 발생율은 전체 코호트에서 1000회 삽입 당 1.3건(95% CI: 1.1-1.6)이었다; 다른 레보노르게스트렐 함유 자궁내시스템의 코호트에서는 1000회 삽입 당 1.4건(95% CI: 1.1-1.8)이었고, 구리 자궁내장치의 코호트에서는 1000회 삽입 당 1.1건(95% CI: 0.7-1.6)이었다. 이 연구의 하위집단(기타 레보노르게스트렐 함유 자궁내시스템 또는 구리 자궁내장치를 사용한 N=39,009명의 여성)에서 관찰 기간을 5년까지로 연장했을 때, 전체 5년의 기간 동안 언제라도 감지된 천공의 발생률은 1000회 삽입 당 2.0건(95% CI: 1.6-2.5)이었다.

이 연구는 장치 삽입 당시 수유 중인 경우와 출산 후 36주까지에 삽입했던 경우에 모두 천공 위험 증가와 관련이 있었음을 나타냈다(표1 참조). 이러한 위험인자들은 5년 동안 추적된 하위집단에서도 확인되었다. 이 두 위험인자들 모두 삽입한 자궁내장치의 종류와는 무관했다.

표1. 1년 이상 관찰된 전체 코호트에 대해 1000회 삽입 당 천공의 발생빈도, 수유 여부와 삽입 당시 출산으로부터의 기간(경산부)으로 구분함

천공의 위험은 자궁 후굴이 고정된 여성에서 증가할 수 있다.

자궁 외 임신

자궁 외 임신, 난관수술 혹은 골반 감염의 병력이 있는 여성은 자궁 외 임신의 위험성이 증가한다. 하복부 통증(특별히 월경 주기를 건너뛴 것과 관련이 있는) 이 나타나거나 무월경 여성에서 출혈이 시작된다면 자궁 외 임신 가능성을 고려해보아야 한다.

이 약을 사용하는 도중 임신한 여성은 자궁 외 임신 여부를 평가해야 한다. 이 약 사용자에서 자궁 외 임신의 절대적 위험성은 낮지만, 이 약을 시술한 여성이 임신한 경우 자궁 외 임신이 될 상대적인 가능성이 증가한다. 이 약 사용자 중 자궁 외 임신의 전반적인 발생률은 0.11/100 여성-년 (women-years) 이다.

실 소실

후속 검사 시 자궁 경부에서 제거용 실이 보이지 않을 경우, 임신이 아닌지 확인해야 한다. 실이 자궁 또는 자궁경관으로 위치하였다가 다음 월경주기 중에 다시 나타날 수 있다. 임신이 아님이 확인되었다면 적절한 기구를 사용하여 자궁경관을 조심스럽게 조사하여 대부분의 경우 실을 제자리에 위치시킬 수 있다. 실이 발견되지 않을 경우, 방출 또는 천공의 가능성이 고려되어야 한다. 시스템의 위치를 확인하기 위해 초음파 검사를 실시할 수 있으며 초음파로 확인되지 않거나 초음파를 사용할 수 없을 경우 엑스선을 사용하여 실의 위치를 확인할 수 있다.

난소낭종/ 크기가 커진 난포

이 약의 피임 효과는 주로 자궁 내 국소적인 효과에 기인하기 때문에, 일반적으로 가임기 여성에서 규칙적인 난포 발달, 난자 방출 및 난포폐쇄를 포함한 난소 기능에 변화는 없다. 때때로 난포 폐쇄가 지연되어 난포 형성이 지속될 수도 있다. 이러한 크기가 커진 난포는 임상적으로 난소낭종과 구별이 안될 수 있어 이 약을 사용하는 여성의 약 13.2%에서 난소낭종, 출혈성 난소낭종, 파열성 난소낭종을 포함한 이상반응으로 보고되고 있다. 이러한 난포 중 대부분은 무증상이나 일부의 경우 골반통이나 성관계 시 통증을 동반할 수 있다.

크기가 커진 난포는 대부분의 경우, 2~3개월 내에 자연적으로 없어지나, 그렇지 않을 경우 지속적인 초음파검사 및 기타 진단/치료 방법이 권장될 수 있다. 드물게 수술적 요법이 필요할 수 있다.

MRI 검사 관련 정보

비임상 자료에 따르면, 이 약을 삽입한 여성은 다음과 같은 조건 하에서 안전하게 자기 공명 검사를 받을 수 있다. 최대 3테슬라(Tesla)의 정자기장(Static magnetic field), 720Gauss/cm 이하의 최대 공간 경사장(Maximum spatial gradient field). 이러한 조건 하에서 15분간 스캔을 하였을 때, 이 약의 삽입 위치에서 최대 온도 상승이 1.8℃에 도달 하였다. 검사 범위(Examination field)가 이 약의 삽입위치와 동일 영역 혹은 상대적으로 가까운 곳에 위치할 경우, 미미한 영상왜곡 현상(Imaging artifact)이 생길 수 있다.

· 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

마이크로좀 효소를 유도 혹은 억제시키는 약물과 상호작용이 발생할 수 있고, 이로 인해 성호르몬의 제거율 증가 혹은 감소가 나타날 수 있다.

1) 레보노르게스트렐의 제거율을 증가시키는 성분:페니토인, 바르비탈류, 프리미돈, 카르바마제핀, 리팜피신이며, 옥스카바제핀, 토피라메이트, 펠바메이트, 그리세오풀빈과 세인트존스풀을 함유한 약물도 이러한 영향이 있을 수 있다. 이러한 약물이 이 약의 피임 효과에 미치는 영향은 알려지지 않았으며 국소적 작용기전을 고려할 때도 중요하다고 여겨지지 않는다.

2) 레보노르게스트렐의 제거율에 가변적인 영향이 있는 약물:많은 HIV/HCV 단백질 분해효소 저해제와 비핵산역전사효소 저해제(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)를 성호르몬과 병용 시 프로게스틴의 혈장 농도를 증가 또는 감소시킬 수 있다.

3) 레보노르게스트렐의 제거율을 감소시키는 성분 (효소 억제제):아졸계 항진균제(예: 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸), 베라파밀, 마크로라이드(예: 클라리스로마이신, 에리스로마이신), 딜티아젬과 자몽주스와 같은 강력하거나 중등도의 CYP3A4 저해제는 프로게스틴의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다.

1) 임부

이 약의 삽입은 임부에게 금기이다.

시술한 자궁내피임제가 남아 있을 경우 유산 및 조기분만의 위험성을 증가시킬 수 있으므로, 이 약을 사용하는 여성이 임신을 하게 되면 시스템을 제거하는 것이 권장된다. 이 약을 제거하거나 혹은 자궁을 조사하는 것 역시 자연 유산을 초래할 수 있다. 자궁 외 임신이 아님을 확인하여야 한다. 여성이 임신을 지속하길 원하고 시스템을 제거할 수 없다면 조산의 위험성과 가능한 결과에 대해서 알려주어야 한다. 이러한 임신 과정은 면밀히 관찰되어야 한다. 이 약을 사용하는 여성들은 열을 동반한 복부 경련통과 같은 임신의 합병증을 나타내는 모든 증상을 보고하도록 해야 한다. 레보노르게스트렐의 자궁 내 투여와 국소적 노출로 인해 여성 태아의 남성화 효과의 가능성을 고려해야 한다. 이 약의 높은 피임효과로 인해 이 약을 사용하는 중 임신이 될 경우는 임상적 경험에 비추어 볼 때 제한적이다.

레보노르게스트렐 함유 자궁내시스템을 제거하지 않은 상태로 임신을 지속하는 경우에 이러한 레보노르게스트렐 함유 자궁내시스템으로 인해 출생 결함이 나타난다는 증거는 현재까지는 없다라는 것을 이 약을 사용하는 여성에게 알려야 한다.

2) 수유부

일반적으로 산후 6주 이후에 프로게스토겐 단독 요법을 사용하였을 때 영아의 성장이나 발달에 미치는 해로운 효과는 없는 것으로 보인다. 레보노르게스트렐 함유 자궁내시스템은 모유의 양이나 질에 영향을 끼치지 않는다. 소량의 프로게스틴(레보노르게스트렐 용량의 약 0.1%)이 수유부의 모유로 이행된다.

3) 생식능(Fertility)

레보노르게스트렐 함유 자궁내시스템의 사용은 향후 생식 과정을 바꾸지 않는다. 레보노르게스트렐 함유 자궁내시스템을 제거한 후에는 여성의 생식능은 정상으로 돌아온다.

1) 소아

이 약에 대해 304명의 초경 이후 청소년을 대상으로 진행한 연구에서 관찰된 안전성 프로파일은 성인에서 관찰된 것과 일관적이었다. 18세 미만의 초경 이후 청소년에 대한 이 약의 유효성은 18세 이상의 사용자와 동일할 것으로 예상된다. 이 약의 초경 전 사용에 대한 적응증은 없다.

2) 고령자

이 약은 65세 이상의 여성을 대상으로 연구되지 않았다. 이 약의 폐경기 이후 여성의 사용에 대한 적응증은 없다.

1) 멸균된 포장의 봉인이 깨지거나 손상된 것처럼 보이는 경우, 개봉된 경우 제품을 사용하지 않는다.

2) 재멸균하지 않으며 이 약은 오직 1회 사용한다.

3) 사용(유효)기한이 경과된 제품은 삽입하지 않는다.