1) 이 약, 팔리페리돈 및 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

치매 노인환자

전체적인 사망률

RISPERDAL^®을 포함한 비전형적 항전시제의 17가지 대조시험 메타분석에서 비전형적 항정신제로 치료받은 치매 노인환자는 위약에 비해 사망률이 높았다. 이 집단에서의 RISPERDAL^®위약대조시험에서, 사망률은 RISPERDAL^®치료 환자의 경우 4.0%인 것에 비해 위약치료환자의 경우 3.1%였다. 사망한 환자의 평균 연령(범위)은 86(67-100)세였다.

푸로세마이드 병용

치매 노인환자에서의 RISPERDAL^®위약대조시험에서, 사망률은 리스페리돈 단독(3.1%; 평균 84세, 70-96세) 또는 푸로세마이드 단독(4.1%; 평균 80세, 67-90세)으로 치료받은 환자에 비해 푸로세마이드와 리스페리돈(7.3%; 평균 89세, 75-97세)으로 치료받은 환자에서 더 높았다. 4가지 임상시험 중 2가지에서, 푸로세마이드와 리스페리돈으로 치료받은 환자의 사망률이 증가하는 것으로 확인되었다.

이러한 결과를 설명하는 병태생리기전이 확인되지 않았으며, 사망 원인의 일관된 양상이 확인되지 않았다. 그럼에도 불구하고, 주의해야 하며, 사용을 결정하기 전에 이러한 조합의 위험 및 효용을 고려해야 한다. 리스페리돈의 병용약제로 다른 이뇨제를 복용한 환자의 경우 사망률이 증가하지 않았다. 치료와 관계없이, 탈수는 사망에 대한 전체적인 위험인자이므로 치매 노인환자에서 탈수가 되지 않도록 유의해야 한다.

뇌혈관 이상반응(CVAE)

치매 노인환자에서의 위약대조시험에서, 사망을 포함한 뇌혈관 이상반응(뇌혈관 사고 및 일과성허혈성발작)의 발생률은 위약으로 치료받은 환자에 비해(평균 85세; 73~97세), RISPERDAL^®로 치료받은 환자에서 높았다.

알파-차단 작용

리스페리돈의 알파차단 작용으로 인해, 특히 초기 용량조정기간 동안 (기립성) 저혈압이 발생할 수 있다. 시판후 임상적으로 유의적인 저혈압이 리스페리돈과 고혈압치료 병용시 확인되었다. 심혈관계 질환(예를 들어, 심부전, 심근경색, 전도이상, 탈수, 저혈량증 또는 뇌혈관질환)이 알려진 환자의 경우 RISPERDAL^®사용시 주의해야 하며, 권고사항(‘약량학 및 투여방법’을 참조한다)에 따라 용량을 점차적으로 조정해야 한다. 저혈압이 발생한 경우 용량감량을 고려해야 한다.

지연성 운동장애/추체외로 증상(TD/EPS)

도파민 수용체 길항작용이 있는 약물은 특히 혀 및/또는 안면의 율동성 불수의운동을 특징으로 하는 지연성 운동장애와 관련 있었다. 추체외로 증상의 발현은 지연성 운동장애의 위험요소로 보고되었다. RISPERDAL^®은 전통적인 신경이완제보다 추체외로 증상을 유발할 가능성이 낮기 때문에, 전통적인 신경이완제에 비해 지연성 운동장애를 유발할 위험이 줄어들게 된다. 지연성 운동장애의 징후 및 증상이 나타난 경우, 모든 항정신제 중단을 고려해야 한다.

신경이완성악성증후군(NMS)

고체온증, 근육경직, 자율신경불안증, 의식변화 및 혈청 크레아틴 포스포키나제 농도 증가를 특징으로 하는 신경이완성악성증후군이 항정신제에 의해 발생하는 것으로 보고되었다. 다른 증상에는 미오글로빈뇨(횡문근융해) 및 급성신부전이 포함될 수 있다. 이러한 반응의 경우, RISPERDAL^®을 포함한 모든 항정신제를 중단해야 한다.

의사는 파킨슨병 또는 루이체 치매(DLB) 환자에게 RISPERDAL^®을 포함한 항정신제를 처방하는 경우 위험 vs. 효용을 평가해야 하며, 이는 두 집단에서 신경이완성악성증후군의 위험이 증가할 수 있으며 항정신성 의약품에 대한 민감도가 증가될 수 있기 때문이다. 이러한 민감도 증가 증상에는 추체외로 증상 외에도 혼돈, 둔감, 빈번한 낙상을 동반한 자세불안정이 포함될 수 있다.

고혈당증

RISPERDAL^®치료기간 동안 매우 드문 사례에서 고혈당증 또는 기존 당뇨병 악화가 보고되었다. 당뇨병 환자 및 당뇨병 발생 위험소인이 있는 환자의 경우 적합한 임상적 모니터링이 권장된다(또한, ‘4.8절 바람직하지 않은 영향’을 참조한다).

QT 간격

다른 항정신제와 같이, 심부정맥 병력 환자, 선천성 긴 QT 증후군 환자 및 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 병용하는 경우에 RISPERDAL^®을 처방할 때 주의해야 한다.

기타

전통적인 신경이완제는 발작 역치를 낮추는 것으로 알려져 있다. 간질 환자를 치료하는 경우 주의하도록 한다.

체중 증가 가능성 면에서 환자는 과식하지 않도록 한다.

페닐케톤뇨증 환자는 RISPERDAL^®경구붕해정에 0.5, 1, 2(정사각형), 2(원형), 3 또는 4mg 정제에 각각 아스파탐(0.25, 0.5, 0.75, 1.125 또는 1.5mg)이 들어있다는 점을 알아야 한다.

노인환자에서의 특이적인 약량학 권고사항의 경우 4.2.1절을, 치매 노인환자의 경우 4.2.2절을, 양극성 조증 환자의 경우 4.2.3절을, 행실장애 및 기타 파탄행동장애 소아환자의 경우 4.2.4절을, 자폐증 소아환자의 경우 4.2.5절을, 신장애 또는 간장애 환자의 경우 4.2.6절을 참조한다.

RISPERDAL^®의 일차적인 CNS 영향을 고려할 때, 다른 중추작용약물과 병용시 주의하여 사용해야 한다.

RISPERDAL^®은 레보도파 및 기타 도파민 작용제의 영향을 길항할 수 있다.

리스페리돈과 항고혈압 치료제의 병용으로 임상적으로 유의적인 저혈압이 시판후 확인되었다.

QT간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물과 RISPERDAL^®을 처방하는 경우 주의하도록 한다.

카르바마제핀은 리스페리돈의 활성 항정신제 분획의 혈장농도를 감소시키는 것으로 나타났다. 기타 CYP 3A4 간효소 유도제에서 유사한 영향이 확인될 수 있다. 카르바마제핀 또는 기타 CYP 3A4 간효소 유도제를 시작하거나 중단하는 경우, 의사는 RISPERDAL^® 용량을 재평가해야 한다.

CYP 2D6 유도제인 플루옥세틴 및 파록세틴은 리스페리돈의 혈장농도를 증가시키나, 활성 항정신제 분획의 혈장농도는 덜 증가시킨다. 병용 플루옥세틴 또는 파록세틴을 시작하거나 중단하는 경우, 의사는 RISPERDAL^® 용량을 재평가해야 한다.

토피라메이트는 리스페리돈의 생체이용률을 감소시키지만, 활성 항정신제 분획의 경우는 그러하지 않다. 따라서, 이러한 상호작용은 임상적으로 유의적일 가능성이 낮다.

페노티아진, 삼환계 항우울제 및 일부 베타-차단제는 혈장 리스페리돈 농도를 증가시킬 수 있으나, 활성 항정신제 분획에 대해서는 그러하지 않다. 아미트리프틸린은 리스페리돈 또는 활성 항정신제 분획의 약동학에 영향을 미치지 않는다. 시메티딘 및 라니티딘은 리스페리돈의 생체이용률을 증가시키나, 활성 항정신제 분획의 생체이용률은 단지 미약하게 증가시킨다. CYP 3A4 억제제인 에리스로마이신은 리스페리돈 및 활성 항정신제 분획의 약동학을 변화시키지 않는다. 콜린에스터라제 억제제인 갈란타민 및 도네제필은 리스페리돈 및 활성 항정신제 분획의 약동학에 대한 임상적으로 관련된 영향이 나타내지 않는다. RISPERDAL^®을 다른 높은 단백결합 약물과 복용하는 경우, 혈장 단백으로부터 이러한 약물이 임상적으로 관련하여 치환되지 않는다.

RISPERDAL^®은 리튬, 발프로에이트, 디곡신 또는 토피라메이트의 약동학에 대한 임상적으로 관련된 영향을 나타내지, 않는다.

푸로세마이드와 병용 투여한 치매 노인환자에서의 사망 증가와 관련하여 4.4절(특별 경고사항 및 사용시 특별 주의사항)을 참조한다.

음식은 RISPERDAL® 흡수에 영향을 미치지 않는다.

사람 임신 동안의 사용에 대한 RISPERDAL^®의 안전성이 확립되지 않았다. 임신 말기 동안 리스페리돈 시판후 사용 후 신생아에서 가역적인 추체외로 증상이 관찰되었다. 그러나, 실험동물에서, 리스페리돈은 직접적인 생식독성, 일부 간접적, 프로락틴-매개 및 CNS-매개 영향이 확인되는 것으로 나타나지 않았다. 모든 시험에서 리스페리돈의 최기형성 영향이 확인되지 않았다. 따라서, 임신 기간 동안 효용이 위험을 능가하는 경우에만 RISPERDAL^®을 사용해야 한다.

동물시험에서, 리스페리돈 및 9-히드록시-리스페리돈은 유즙으로 배설된다. 리스페리돈 및 9-히드록시-리스페리돈은 모유로도 배설되는 것으로 확인되었다. 따라서, RISPERDAL®을 복용하고 있는 여성은 수유하면 안 된다.

RISPERDAL®은 정신 각성을 필요로 한 활동을 방해할 수 있다. 따라서, 환자는 개별 감수성이 확인될 때까지 운전을 하거나 기계를 조작하지 않도록 해야 한다.

임상시험 자료

성인, 치매 노인환자 및 소아에서의 다양한 정신과 장애 치료에 대해 1회 이상의 RISPERDAL^®에 노출된 환자 9712명으로 구성된 임상시험 데이터베이스에서 RISPERDAL^®의 안전성을 평가하였다. 이러한 환자 9712명 중, 2626명이 이중맹검 위약대조 시험에 참여하는 동안 RISPERDAL^®을 투여받은 환자였다. 질환 및 RISPERDAL^®치료 기간은 매우 다양하였으며 이중맹검, 고정용량 및 가변용량, 위약대조 또는 활성대조 시험 및 공개기 시험, 입원환자 및 외래환자, 단기간(12주까지) 및 장기간(3년까지) 노출이 포함되었다(겹치는 범주에서).

대부분의 모든 이상반응은 중증도 면에서 경증~중등도이었다.

이중맹검, 위약대조 자료-성인 환자

표1에 3~8주간 이중맹검 위약대조 임상시험에서 RISPERDAL^®치료된 성인 환자의 1%이상에서 보고된 약물이상반응(ADRs)을 나타낸다.

*파킨슨증에는 추체외로 장애, 근골격 강직, 파킨슨증, 톱니바퀴 경직, 운동불능증, 운동완화, 운동저하증, 가면얼굴, 근육경직 및 파킨슨병이 포함된다. 정좌불능증에는 정좌불능증 및 안절부절이 포함된다. 근육긴장이상에는 근육긴장이상, 근연축, 불수의적 근수축, 근구축, 안구회선, 혀마비가 포함된다. 진전에는 진전 및 파킨슨안정시진전이 포함된다. 운동이상증에는 운동이상증, 근연축, 무도병 및 무도무정위운동이 포함된다.

이중맹검 위약대조 자료-치매 노인환자

표2에 6가지 4~12주간 이중맹검 위약대조 임상시험에서 RISPERDAL^®치료된 치매 노인환자의 1%이상에서 보고된 약물이상반응(ADRs)을 나타낸다. 표2에는 표1에 나타내지 않은 ADRs 또는 표1에 나타낸 ADRs 빈도의 2배 이상으로 발생한 ADRs만이 포함된다.

이중맹검 위약대조 자료-소아환자

표3에 8가지 3~8주간 이중맹검 위약대조 임상시험에서 RISPERDAL^®치료된 소아환자의 1%이상에서 보고된 약물이상반응(ADRs)을 나타낸다. 표3에는 표1에 나타내지 않은 ADRs 또는 표1에 나타낸 ADRs 빈도의 2배 이상으로 발생한 ADRs만이 포함된다.

기타 임상시험 자료

표4에 RISPERDAL^®치료된 성인 또는 소아환자 또는 치매 노인환자의 <1%로 이중맹검 위약대조 임상시험에서 보고되거나 위약대조 활성대조 및 공개 시험을 포함한 기타 시험에서 RISPERDAL^®치료된 환자의 모든 비율로 보고된 약물이상반응(ADRs)을 나타낸다.

다음은 RISPERDAL^®CONSTA^®에서 보고된 리스페리돈과 관련된 추가 ADRs 목록이며, 투여제형 또는 주사경로와 관련된 ADRs을 제외한다.

감염 및 기생충감염: 하부호흡기감염, 감염, 위장염, 피하농양

혈액 및 림프장애: 호중구감소증

정신과 장애: 우울

신경계 장애: 감각이상, 경련

안구장애: 안검연축

귀 및 미로장애: 현기증

심장장애: 서맥

혈관장애: 고혈압

위장관 장애: 치통, 혀 연축

피부 및 피하조직 장애: 습진

근골격, 결합조직 및 골 장애: 둔부 통증

전신장애 및 투여부위 질환: 통증

조사: 체중저하, 감마-글루타밀트랜스퍼라제 증가, 간효소 증가

외상 및 중독: 낙상

시판후 자료

리스페리돈 시판후 경험 동안 ADRs로 최초 확인된 이상반응을 표5 에 나타낸다. 다음에 따라 빈도를 나타낸다:

매우 흔함 ≥1/10

흔함 ≥1/100~<1/10

흔하지 않음 ≥1/1,000~<1/100

드뭄 ≥1/10,000~<1/1,000

매우 드뭄 <1/10,000, 단독 보고를 포함함

^a검색용어에는 혈소판감소증, 혈소판수 저하, 플레이트크리트(PCT) 저하, 혈소판 생산 저하가 포함되었다.

^b검색용어에는 혈관신경성 부종, 후천성 C1 에스터라제 결핍, 구강주위 부종, 안검부종, 안면부종, 유전성 혈관부종, 후두부종, 후두기관부종, 눈-호흡 증후군, 구강부종, 안구주위 부종, 소장 혈관부종, 혀 부종이 포함되었다.

c검색용어에는 심전도 QT 교정간격 연장, 심전도 QT 간격 비정상, 심전도 QT 연장, 긴 QT 증후군, 선천성 긴 QT 증후군이 포함되었다.

증상

일반적으로, 보고된 징후 및 증상은 리스페리돈의 알려진 약리학적 작용과다로 발생한 증상이었다. 여기에는 졸음 및 진정, 빈맥 및 저혈압, 추체외로 증상이 포함된다. 과량투여시, QT-연장 및 경련이 보고되었다. RISPERDAL^® 및 파록세틴의 과량투여와 관련하여 Torsade de Pointes가 보고되었다.

급성 과량투여 사례의 경우, 다수의 약물 관련가능성을 고려해야 한다.

치료

기도를 확보/유지하고 적합한 산소공급 및 환기를 확실하게 한다. 위세척(기도삽관 후, 환자의 의식이 없는 경우) 및 완화제와 활성탄의 투여를 고려해야 한다. 즉시 심혈관계 모니터링을 시작해야 하며 부정맥 가능성을 확인하기 위해 지속적인 심전도 모니터링을 실시해야 한다.

RISPERDAL®에 대한 특정 해독제는 없다. 따라서, 적절한 대증치료를 실시해야 한다. 정맥수액 및/또는 교감신경작용제와 같은 적절한 방법으로 저혈압 및 순환허탈을 치료해야 한다. 중증 추체외로 증상의 경우, 항콜린성 의약품을 투여해야 한다. 환자가 회복될 때가지 긴밀한 의학감시 및 모니터링을 계속해야 한다.

수술중 홍채긴장저하증후군(Intraoperative Floppy Iris Syndrome): 이 약을 포함하여, 아드레날린성 알파 1a-길항 작용이 있는 약으로 치료를 받은 환자가 백내장 수술을 받는 동안 수술중 홍채긴장저하증후군이 관찰되었다. 수술중 홍채긴장저하증후군은 수술중 그리고 수술후 눈의 합병증 위험을 증가시킬 수 있다. 현재 또는 과거에 아드레날린성 알파 1 a-길항 작용이 있는 약을 사용한 경우, 이를 안과 수술의사에게 수술전 반드시 알려야 한다. 백내장 수술전에 알파 1 차단제 치료를 중단하는 것에 대한 잠재적인 유익성은 확립되지 않았으며, 반드시 항정신병 치료를 중단하는 것에 대한 위험성과 비교하여 판단해야 한다.