１. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민증 병력이 있는 환자.

２. 다음 환자에는 신중히 투여할 것:

자가면역질환 또는 자가면역질환 병력이 있는 환자

３. 약물이상반응

1) 임상시험에서 보고된 이상사례

PACIFIC 연구(475명)에서 국소 진행성 절제 불가능한 비소세포폐암 환자로 이 연구 시작 전 1~42일 내에 2주기 이상의 항암화학방사선요법을 완료한 환자들을 대상으로 이 약(10 mg/kg)의 안전성이 평가되었다. 이 환자 집단에서 가장 흔한 이상사례는 기침(40.2%, 위약군 30.3%), 상부 호흡기 감염(26.1%, 위약군 11.5%) 및 발진(21.7%, 위약군 12.0%)이었다. 3 또는 4등급 이상사례의 발생률은 이 약 투여군에서 12.8%, 위약군에서 9.8%이었다. 가장 흔한 3 또는 4등급 이상사례는 폐렴(6.5%, 위약군 5.6%)이었다.

이 약 투여군의 8.2% 및 위약군의 5.6%에서 이상사례로 인해 투약을 중단하였다. 이 약의 투약 중단으로 이어진 가장 흔한 이상사례는 간질폐렴(4.8%)이었다. 중대한 이상사례는 이 약 투여군 12.8% 및 위약군 11.1%의 환자에서 발생하였다. 가장 흔한 중대한 약물이상반응은 2% 이상의 환자에서 보고된 간질폐렴과 폐렴이었다. 치명적인 간질폐렴과 치명적인 폐렴은 이 약 투여군과 위약군 간에 유사하게 1% 미만의 환자에서 보고되었다.

이상사례는 MedDRA의 기관계 분류에 따라 기재되었다. 각 기관계 분류에서, 이상사례는 빈도가 높은 순으로 표기되었다. 각 빈도 군에서, 이상사례는 중증도가 높은 순으로 표기되었다. 또한, 각 이상사례의 해당 빈도 분류는 CIOMS III 협의에 따르며 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100에서 <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000에서 <1/100); 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000); 빈도 불명, 즉 이용 가능한 자료로부터 추정될 수 없음.

표 1은 시험자의 인과 관계 평가와 무관하게 이상사례 유형의 빈도를 토대로 추정한, PACIFIC 연구의 환자에서 보고된 이상사례의 발생률을 나타낸다.

표 1. 이 약 10mg/kg을 2주 간격으로 투여 받은 국소 진행성 비소세포폐암 환자의 이상사례

^a PACIFIC 시험에서 이 약을 투여 받은 군과 위약을 투여 받은 군 사이에 유사한 비율의 치명적인 간질폐렴 및 치명적인 폐렴이 보고되었다; 다른 임상시험에서 치명적인 간염이 보고되었다

^b 기침과 젖은 기침 포함.

^c 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 간 효소 증가 및 전이효소 증가 포함.

^d 간염, 자가면역 간염, 독성 간염, 간세포 손상, 급성 간염 및 간 독성 포함.

^e 복통, 하복부 통증, 상 복부 통증 및 옆구리 통증 포함.

^f 대장염, 장염, 소장대장염 및 직장염 포함.

^g 자가 면역 갑상선 기능 저하증 및 갑상선 기능 저하증 포함.

^h 갑상선 기능 항진증, 자가 면역 갑상선염, 갑상선염, 아급성 갑상선염 및 바세도우병 포함.

^j 자가 면역 신장염, 세뇨관간질 신장염, 신장염, 사구체신염 및 막 사구체신염 포함.

^j 홍반 발진, 전신성 발진, 황반 발진, 반구진성 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 농포성 발진, 홍반, 습진 및 발진 포함.

^k 전신 소양증 및 소양증 포함.

^l 위약군의 환자 한 명이 치명적인 호산구성 심근염 사건을 겪음.

^m 폐 감염, 폐포자충 폐렴, 폐렴, 아데노바이러스 폐렴, 세균성 폐렴, 거대 세포 바이러스 폐렴, 헤모필루스 폐렴, 클레브시엘라 폐렴, 괴사성 폐렴, 폐렴구균 폐렴 및 연쇄구균 폐렴 포함.

ⁿ 후두염, 비인두염, 편도주위 농양, 인두염, 비염, 부비동염, 편도염, 기관 기관지염 및 상부 호흡기 감염 포함.

^o 치은염, 구강 감염, 치주염, 치골염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.

^p 주입 관련 반응 및 투여일 또는 투여 1일 후 발생한 두드러기를 포함한 주입 관련 반응.

표 2는 PACIFIC 연구에서, 절제불가능 국소 진행성 비소세포폐암 환자에 대해 보고된 실험실 검사수치 이상의 발생률을 나타낸다.

표 2. 이 약을 투여한 절제불가능 국소 진행성 비소세포폐암 환자의 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치

2) 면역-매개 이상사례

① 면역 매개 폐렴

PACIFIC 연구에서, 시작 1일~42일 이내에 항암화학방사선 치료를 완료한 절제불가능 국소 진행성 비소세포폐암(이 약 투여군 n=475 및 위약 투여군 n=234) 환자 중, 면역 매개 간질폐렴이 이 약을 투여 받은 환자군 중 51명(10.7%) 및 위약 투여군 중 16명 (6.8%)에서 발생하였으며, 이는 이 약을 투여 받은 환자 중 8명(1.7%) 대 위약군을 투여 받은 환자 중 6명(2.6%)의 3등급과 이 약을 투여 받은 환자 중 4명(0.8%) 대 위약군을 투여 받은 환자 중 3명(1.3%)의 5등급을 포함한다. 이 약 투여군의 발생 시간 중앙값은 53일(범위: 1-341일)이었으며 이에 비해 위약군은 55.5일(범위: 0-231일) 이었다. 이 약 투여군에서, 51명의 환자 중 44명이 전신 코르티코스테로이드를 투여 받았으며, 이 중 28명의 환자는 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량) 투여를 받았고, 2명은 인플릭시맙도 투여 받았다. 위약군에서, 16명의 환자 중 11명이 전신 코르티코스테로이드를 투여 받았으며, 이 중 9명의 환자는 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량) 투여를 받았다. 이 약을 투여 받은 환자 중 27명에서 회복이 나타났으며, 이에 비해 위약에서는 6명이었다.

이 약 단독 요법에 대한 통합 안전성 데이터베이스에서(n=1889 다중 종양 유형) 면역 매개 간질폐렴이 79명(4.2%)의 환자에서 나타났으며, 3등급 12명(0.6%), 4등급 1명(<0.1%) 및 5등급 5명(0.3%)의 환자를 포함한다. 발생 시간의 중앙값은 53일(범위: 1-341일)이었다. 79명의 환자 중 45명이 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여 받았고, 2명은 인플릭시맙도 투여 받았다. 26명의 환자에서 이 약의 투여가 중단되었다. 42명의 환자에서 회복이 나타났다. 면역 매개 간질폐렴은 통합 안전성 데이터베이스의 다른 환자(2.0%)보다, PACIFIC 연구에서 시험 시작 전 1에서 42일 내에 항암화학방사선 치료를 완료한 환자(10.7%)에서 더 빈번히 발생하였다.

② 면역 매개 간염

PACIFIC 연구에서, 면역 매개 간염이 3명(0.6%)의 환자에서 발생하였다. 3등급 또는 그 이상의 사례는 없었다.

이 약 단독 요법에 대한 통합 안전성 데이터베이스에서, 면역 매개 간염이 19명 (1.0%)의 환자에서 나타났으며, 3등급 11명(0.6%) 및 5등급 1명(<0.1%)의 환자를 포함한다. 발생 시간의 중앙값은 70.0일(범위: 15-341일)이었다. 19명의 환자 중 13명이 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여 받았다. 1명은 미코페놀레이트도 투여 받았다. 4명의 환자에서 이 약의 투여가 중단되었다. 12명의 환자에서 회복이 나타났다.

③ 면역 매개 대장염

PACIFIC 연구에서, 면역 매개 대장염 또는 설사가 5명(1.1%)의 환자에서 발생하였으며, 3등급 2명(0.4%)을 포함한다. 이 약 단독 요법에 대한 통합 안전성 데이터베이스에서, 면역 매개 대장염 또는 설사가 31명(1.6%)의 환자에서 나타났으며, 3등급 6명(0.3%) 및 4등급 1명(<0.1%)의 환자를 포함한다. 발생 시간의 중앙값은 74일(범위: 1-365일)이었다. 31명의 환자 중 16명이 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여 받았다. 1명은 인플릭시맙도 투여 받았다. 8명의 환자에서 이 약의 투여가 중단되었다. 23명의 환자에서 회복이 나타났다.

④ 면역 매개 내분비병

갑상선 기능 저하증

PACIFIC 연구에서, 면역 매개 갑상선 기능 저하증이 이 약 투여군 중 44명(9.3%)의 환자 및 위약군 중 3명(1.3%)의 환자에서 발생하였으며, 이 약 투여군 1명(0.2%)과 위약군 중 0명의 3등급 환자를 포함한다. 이 약 투여군의 발생 시간 중앙값은 106.5일 (범위: 13-377일)이었으며 이에 비해 위약군은 98일(범위: 0-99일) 이었다. 이 약 투여군에서, 41명의 환자가 호르몬 대체 요법을 받았다. 위약군에서, 3명의 모든 환자가 호르몬 대체 요법을 받았다.

이 약 단독 요법에 대한 통합 안전성 데이터베이스에서, 면역 매개 갑상선 기능 저하증이 137명(7.3%)의 환자에서 나타났으며, 3등급 1명(<0.1%)의 환자를 포함한다. 발생 시간의 중앙값은 85일(범위: 9-378일)이었다. 이 137명의 환자 중, 134명의 환자는 호르몬 대체 요법을 받았으며, 2명의 환자는 갑상선 기능 저하증 치료를 위한 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량) 투여를 받은 후 호르몬 대체를 받았다. 갑상선 기능 저하증으로 이 약의 투여를 중단한 환자는 없었다.

갑상선 기능 항진증

PACIFIC 연구에서, 면역 매개 갑상선 기능 항진증이 13명(2.7%)의 환자에서 발생하였다. 3-4등급의 사례는 없었다.

이 약 단독 요법에 대한 통합 안전성 데이터베이스에서, 면역 매개 갑상선 기능 항진증이 34명(1.8%)의 환자에서 나타났으며, 3 또는 4등급은 없었다. 발생 시간의 중앙값은 41일(범위: 14-195일)이었다. 34명의 환자 중 26명은 약물 요법 치료 (티아마졸, 카르비마졸, 프로필티오우라실 또는 베타 차단제)를 받았으며, 12명은 갑상선 기능 항진증이 갑상선 기능 저하증으로 전환되었을 때 티록신 투여를 받았고, 12명은 전신 코르티코스테로이드를 투여 받았고 12명의 환자 중 3명은 고용량 전신 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여 받았다. 갑상선 기능 항진증으로 이 약의 투여를 중단한 환자는 없었다. 23명의 환자에서 회복이 나타났다. 8명의 환자는 갑상선 기능 항진증 후 갑상선 기능 저하증을 경험하였다.

부신 기능 부전

PACIFIC 연구에서, 면역 매개 부신 기능 부전이 1명(0.2%)의 환자에서 발생하였다. 3-4등급의 사례는 없었다.

이 약 단독 요법에 대한 통합 안전성 데이터베이스에서, 면역 매개 부신 기능 부전이 7명(0.4%)의 환자에서 나타났으며, 3등급 1명(<0.1%)의 환자를 포함한다. 발생 시간의 중앙값은 141일(범위: 70-265일)이었다. 7명의 환자가 모두 전신 코르티코스테로이드를 투여 받았다; 7명의 환자 중 2명이 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여 받았다. 부신 기능 부전으로 이 약의 투여를 중단한 환자는 없었다. 1명의 환자에서 회복이 나타났다.

제1형 당뇨병

PACIFIC 연구에서, 면역 매개 제1형 당뇨병이 1명(0.2%)의 환자에서 발생하였다(3등급). 제1형 당뇨병으로 인해 이 약의 투여가 중단되었다. 발생 시간의 중앙값은 42일이었다. 이 1명의 환자는 인슐린을 투여 받았다.

뇌하수체염/뇌하수체저하증

이 약 단독 요법에 대한 통합 안전성 데이터베이스에서, 면역 매개 뇌하수체염 또는 뇌하수체저하증이 1명(<0.1%)의 환자에서 발생하였다(3등급). 이 1명의 환자는 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 동등한 약물)를 투여 받았고 이 약 투여를 중단하지 않았다.

⑤ 면역 매개 신장염

PACIFIC 연구에서, 면역 매개 신장염이 1명(0.2%)의 환자에서 발생하였다. 3-4등급의 사례는 없었다.

이 약 단독 요법에 대한 통합 안전성 데이터베이스에서, 면역 매개 신장염이 3명(0.2%)의 환자에서 나타났으며, 3등급 1명(<0.1%)의 환자를 포함한다. 발생 시간의 중앙값은 95일(범위: 28-239일)이었다. 2명(0.1%)의 환자가 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여 받았다. 3명의 환자 모두에서 이 약의 투여가 중단되었다. 2명의 환자에서 회복이 나타났다.

⑥ 면역 매개 발진

PACIFIC 연구에서, 면역 매개 발진 또는 피부염이 이 약 투여군 중 9명(1.9%)의 환자 및 위약군 중 1명(0.4%)의 환자에서 발생하였으며, 위약군의 0명과 이 약을 투여 받은 2명(0.4%)의 3등급 환자를 포함한다. 이 약 투여군의 발생 시간 중앙값은 36일(범위: 5-110일)이었으며 이에 비해 위약군 환자 1명에서는 110일이었다. 이 약 투여군에서, 9명의 환자 모두가 전신 코르티코스테로이드를 투여 받았으며, 이 중 5명의 환자는 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여를 받았다. 위약군에서, 1명의 환자가 전신 코르티코스테로이드를 투여 받았다.

이 약 단독 요법에 대한 통합 안전성 데이터베이스에서, 면역 매개 발진 또는 피부염이 30명(1.6%)의 환자에서 나타났으며, 3등급 7명(0.4%)의 환자를 포함한다. 발생 시간의 중앙값은 74일(범위: 1-365일)이었다. 30명의 환자 중 11명이 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여 받았다. 2명의 환자에서 이 약의 투여가 중단되었다. 18명의 환자에서 회복이 나타났다.

⑦ 주입 관련 반응

PACIFIC 연구의 9명(1.9%)의 환자에서 주입 관련 반응이 발생하였다. 이 약 단독 요법에 대한 통합 안전성 데이터베이스에서, 주입 관련 반응이 35명(1.9%)의 환자에서 나타났으며, 3등급 5명(0.3%)의 환자를 포함한다. 4 또는 5등급의 사례는 없었다.

3)면역원성

면역원성에 대한 정보는 14. 전문가를 위한 정보, 2) 약물 동태학에 제공된다.

４. 일반적 주의사항

용법 조절 및 면역 매개 이상사례의 관리에 대한 권장 사항은 용법‧용량에 기재되어 있다.

1) 면역 매개 폐렴

이 약을 투여 받은 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 간질폐렴 또는 간질성 폐 질환이 발생하였다 (3. 약물이상반응, 2) 면역-매개 이상사례 ①면역 매개 폐렴 참조). 환자의 폐렴 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 간질폐렴이 의심되는 환자의 경우 방사선 촬영으로 평가해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다.

방사선 간질폐렴은 폐에 방사선 요법을 받는 환자에서 빈번하게 관찰되며, 간질폐렴과 방사선 간질폐렴의 임상 증상은 매우 유사하다. PACIFIC 연구에서, 시험 시작 전 1~42일 내에 동시 화학방사선 치료를 완료한 환자 중, 면역 매개 간질폐렴 및 방사선 간질폐렴을 모두 포함한 간질폐렴이 이 약을 투여 받은 환자에서 발생하였다. 간질폐렴 또는 방사선 간질폐렴은 이 약 투여군 중 161명 (33.9%) 및 위약군 중 58명 (24.8%)의 환자에서 발생했다; 위약 투여 경우의 7명 (3.0%)에 비해 이 약을 투여 받은 16명 (3.4%)의 3등급 환자 및 위약 투여 경우의 4명 (1.7%)에 비해 이 약을 투여 받은 16명중 5명 (1.1%)의 5등급 환자를 포함한다. 이 약 투여군의 발생 시간 중앙값은 55일 (범위: 1-406일)이었으며 이에 비해 위약군은 55일 (범위: 1-255일) 이었다.

2) 면역 매개 간염

이 약을 투여 받은 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 간염이 발생하였다 (3 약물이상반응, 2) 면역-매개 이상사례 ②면역 매개 간염 참조). 환자는 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 간 검사 이상을 모니터링 해야 한다. 면역 매개 간염은 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다.

3) 면역 매개 대장염

이 약을 투여 받은 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 대장염 또는 설사가 발생하였다 (3 약물이상반응, 2) 면역-매개 이상사례 ③면역 매개 대장염 참조). 환자의 대장염 또는 설사의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다.

4) 면역 매개 내분비병

이 약을 투여 받는 환자에서 면역 매개 내분비병이 발생하였다 (3 약물이상반응, 2) 면역-매개 이상사례 ④면역 매개 내분비병 참조).

갑상선 기능 저하증 및 갑상선 기능 항진증

환자는 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 갑상선 기능 검사 이상을 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다.

부신 기능 부전

환자의 부신 기능 부전의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 증상성 부신 기능 부전의 경우, 환자는 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다.

제1형 당뇨병

환자의 제1형 당뇨병의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 증상성 제1형 당뇨병의 경우, 환자는 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다.

뇌하수체염/뇌하수체저하증

환자의 뇌하수체염 또는 뇌하수체저하증의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 증상성 뇌하수체염 또는 뇌하수체저하증의 경우, 환자는 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다.

5) 면역 매개 신장염

이 약을 투여 받은 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 신장염이 발생하였다 (3 약물이상반응, 2) 면역-매개 이상사례 ⑤면역 매개 신장염 참조). 환자는 이 약을 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 비정상 신장 기능 검사를 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다.

6) 면역 매개 발진

이 약을 투여 받은 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 발진 또는 피부염이 발생하였다 (3 약물이상반응, 2) 면역-매개 이상사례 ⑥면역 매개 발진 참조). 환자의 발진 또는 피부염의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다.

7) 기타 면역 매개 약물이상반응

이 약의 작용 기전을 감안할 때, 다른 잠재적인 면역 매개 약물이상반응이 발생할 수 있다. 환자의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 다수의 임상 연구 (n=1,889)에 걸쳐 단독 요법으로 이 약을 투여 받은 환자에서, 다음의 임상적으로 유의한 면역 매개 이상사례가 발생하였다: 심근염 (<0.1%)과 근육염 (0.2%). 이 약에 대해 진행 중인 다른 임상 연구에서 치명적이었던 다발근육염 (<0.1%)이 보고되었다. 췌장염이 임상 연구에서 보고된 바 있다.

8) 주입 관련 반응

환자의 주입 관련 반응 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 이 약을 투여 받은 환자에서 중증의 주입 관련 반응이 보고되었다 (3 약물이상반응, 2) 면역-매개 이상사례 ⑦주입 관련 반응 참조).

５. 상호작용

더발루맙은 면역글로불린이며, 따라서 더발루맙에 대한 공식적인 약물 동태학적 약물-약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다.

６. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 사용

임부

임부의 더발루맙 사용에 대한 자료는 없다. 이 약의 작용 기전에 근거하여, 더발루맙은 임신 유지에 영향을 미칠 가능성이 있으며 임부에게 투여 시 태아에 악영향을 줄 수 있다. 인간 IgG1은 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있다.

동물 생식 시험에서, 임신한 사이노몰거스 원숭이에게 임신 확인부터 출산까지 더발루맙 10mg/kg(AUC 기준)의 임상 용량보다 약 6~20배 높은 노출 수준으로 더발루맙을 투여했을 때, 동시 대조군 대비 조산, 태아 손실(유산 및 사산) 및 신생아 사망의 수가 증가하는 것이 보였다.

더발루맙은 임신 중 또는 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하지 않는 임신의 가능성이 있는 여성에게는 권장되지 않는다.

수유

인간 모유에의 더발루맙의 존재, 모유 수유 영아에 대한 흡수 및 영향, 또는 모유 생성에 미치는 영향에 관한 정보는 없다. 인간 IgG는 인간 모유로 배출된다. 동물 생식 시험에서, 임신한 사이노몰거스 원숭이에게 더발루맙을 투여했을 때, 용량 의존적으로 모유로의 더발루맙 저 농도 배출을 일으킨다. 더발루맙이 모유 수유 영아에서 약물이상반응을 일으킬 가능성이 있기 때문에, 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 수유를 하지 않을 것을 수유부에게 권고해야 한다.

수태 능력

인간의 수태 능력에 대한 더발루맙의 잠재적 효과에 대한 자료는 없다. 성적으로 성숙한 사이노몰거스 원숭이에서의 최대 3개월 간의 더발루맙 반복 투여 독성 시험에서, 수컷과 암컷 생식 기관에 대한 주목할 만한 효과는 없었다.

７. 소아 및 청소년에 대한 투여

만 18세 미만의 소아 및 청소년에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확인되지 않았다.

８. 고령자에 대한 투여

고령 환자(만 65세 이상)에서 용량 조정은 필요하지 않다.

９. 신장애 환자에 대한 투여

집단 약물 동태학 분석에 근거하여, 신장애 환자에서 이 약의 용량 조정은 권장되지 않는다.

10. 간장애 환자에 대한 투여

집단 약물 동태학 분석에 근거하여, 경증의 간장애 환자에서 이 약의 용량 조정은 권장되지 않는다. 이 약은 중등도 또는 중증 간장애 환자에서는 시험되지 않았다.

11. 과량투여시의 처치

더발루맙의 과량투여시 확립된 치료법이 없으며, 과량투여시의 증상은 확인되지 않았다. 과량투여 사건의 경우, 의사는 일반적인 보조 조치를 따라야 하며 대증 치료를 실시해야 한다.

12. 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향

이 약의 약력학적 특성에 근거하여, 더발루맙은 운전 및 기계 조작 능력에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 환자가 집중력과 반응 능력에 영향을 미치는 약물이상반응을 경험하였을 경우, 운전 및 기계 조작 시 주의를 기울이도록 해야 한다.

13. 취급상의 주의사항

1) 이 약은 단회 투여용 바이알로 제공되며 보존제를 포함하지 않는다, 무균 조작을 따라야 한다. 아래 언급된 경우를 제외한 다른 완제 의약품과 혼합해서는 안 된다.

2) 이물질 및 변색을 확인하기 위해 완제 의약품을 육안으로 검사한다. 이 약은 투명 내지 유백색을 내는, 무색~미황색의 용액이다. 용액이 뿌옇거나, 변색 또는 육안으로 확인되는 이물이 관찰되는 경우 바이알을 폐기한다. 바이알을 흔들지 않는다.

3) 이 약의 바이알에서 필요량을 빼내어 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 주사액이 들어있는 정맥 주사(intravenous, IV) 백에 옮긴다. 염화폴리비닐 또는 폴리올레핀 재질의 IV백을 사용하여 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 주사액과 이 약을 혼합하였을 때 변성을 보이지 않았다. 희석된 용액을 가볍게 반전하여 섞는다. 희석액의 최종 농도는 1~15 mg/mL 이다. 희석된 용액을 동결하거나 흔들지 않는다.

4) 조제된 용액은 무균성을 유지하기 위해 주의를 기울여야한다.

5) 이 약을 바이알에서 취한 후에는 다시 넣지 않는다; 바이알 당 1회만 투여한다.

6) 바이알에 남은 미사용 부분은 폐기한다.

7) 주사액은 준비되는 즉시 투여한다. 만약 주사액을 즉시 투여하지 못하고 보관하는 경우, 바이알 개봉 후 투여 시간을 포함하여 2 ~ 8℃에서 총 24시간, 실온에서 총 8시간을 초과할 수 없다.

14. 전문가를 위한 정보

1) 약리학적 작용

PD-L1(programmed cell death ligand-1) 단백질의 발현은 종양이 면역계에 의해 검출되어 제거되는 것을 피하도록 돕는 적응 면역 반응이다. PD-L1은 염증 신호(예, IFN-감마)에 의해 유발될 수 있으며, 종양 미세 환경의 종양 세포 및 종양 관련 면역 세포 모두에서 발현될 수 있다. PD-L1은 PD-1 및 CD80(B7.1)와의 상호작용을 통해 T-세포의 기능 및 활성을 차단한다. 이의 수용체와의 결합을 통해, PD-L1는 세포 독성 T-세포 활성, 증식 및 사이토카인 생성을 감소시킨다.

더발루맙은 PD-1/PD-L2 상호작용은 온전히 남겨두는 반면, PD-L1와 PD-1 및 CD80(B7.1)의 상호작용을 선택적으로 차단시키는, 완전한 인간, 고친화성, 면역글로불린 IgG1 카파(immunoglobulin G1 kappa, IgG1κ) 단일 클론 항체이다. 더발루맙은 항체 의존 세포 매개 세포 독성(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)을 유발하지 않는다. PD-L1/PD-1 및 PD-L1/CD80 상호작용의 선택적 차단은 항종양 면역반응을 증가시킨다. 이 항종양 반응은 종양 제거로 이어질 수 있다.

비임상 시험에서, PD-L1 차단이 T-세포 활성 증가 및 종양 크기 감소로 이어졌다.

2) 약물 동태학

더발루맙의 약물 동태학이 2, 3 또는 4주에 1회 투여의 0.1~20 mg/kg 범위 용량으로 1,902명의 고형 종양 환자에서 연구되었다. <3 mg/kg의 용량에서 약물 동태(PK) 노출은 용량 비례를 초과하여 증가(비선형 PK)하였으며, ≥3 mg/kg에서는 용량에 비례(선형 동태)하였다. 약 16주 후 정상 상태에 도달하였다. ≥10 mg/kg 2주 1회 투여 용량 범위에서 1,878명의 환자를 포함한 집단 PK 분석에 근거하여, 기하 평균, 정상 상태 분포 체적(V_ss)은 5.65L였다. 더발루맙 청소율(clearance, CL)은 시간이 지남에 따라 감소하여 365일째에 8.16 mL/h의 기하 평균 정상 상태 청소율(CL_ss)에 도달하였다; CL_s의 감소는 임상적으로 의의가 있는 것으로 간주되지 않았다. 기저 CL에 근거한 최종 반감기(t_1/2)는 약 18일이었다.

특정 집단

연령(만 19–96세), 체중(34-149 kg), 성별, 양성 항-약물 항체(anti-drug antibody, ADA) 상태, 알부민 수치, LDH 수치, 크레아티닌 수치, 가용성 PD-L1, 종양 유형, 인종, 경증 신장애(크레아티닌 청소율(creatinine clearance, CRCL) 60~89 mL/min), 중등도의 신장애(크레아티닌 청소율(CRCL) 30~59 mL/min), 경증 간장애(빌리루빈 ≤정상상한치 및 AST > 정상상한치 또는 빌리루빈 정상상한치 1.0~1.5배 및 AST 무관), 또는 ECOG/WHO 상태는 더발루맙의 약물 동태학에 임상적으로 유의한 효과를 미치지 않았다.

더발루맙의 약물 동태학에 대한 중증 신장애(CRCL 15~29 mL/min) 또는 중등도의 간장애(빌리루빈 >정상상한치 1.5~3배 및 AST 무관) 또는 중증의 간장애(빌리루빈 >정상상한치 3배 및 AST 무관)의 영향은 알 수 없다.

고령자

이 약을 투여 받은 절제불가능한 국소 진행성 비소세포폐암 환자 476명(1차 유효성 집단) 중, 215명이 만 65세 이상이었다. 만 65세 이상의 환자와 젊은 환자 간 안전성의 임상적으로 유의한 차이는 전반적으로 보고되지 않았다.

약물 상호작용 연구

더발루맙의 잠재적인 약물 상호작용은 알려져 있지 않다.

면역원성

모든 치료 단백질과 마찬가지로, 면역원성의 잠재성이 있다. 이 약 10 mg/kg를 2주마다 투여 받고 항-약물 항체(ADA)의 존재가 평가 가능했던 1570명의 환자 중, 2.9%(45/1570)명의 환자가 투여에 의한 ADA에 양성으로 검사되었다. 0.5%(8/1570)의 환자에서 더발루맙에 대한 중화 항체가 검출되었다. ADA의 존재는 약물 동태학 또는 안전성에 임상적으로 의미 있는 효과를 보이지 않았다.

면역원성 분석 결과는 분석 민감도와 특이성, 분석 방법, 검체 취급 방법, 검체 채취 시점, 병용 약물 및 기저 질환을 포함한 여러 요인에 크게 의존한다.

이러한 이유로, 이 약의 항체 발생률과 다른 의약품의 항체 발생의 비교는 오인될 수 있다.

3) 임상시험 요약

국소 진행성 비소세포폐암 – PACIFIC 연구

이 약의 유효성은 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 절제불가능한 국소 진행성 비소세포폐암 환자 713명을 대상으로 한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 시험인 PACIFIC 연구에서 평가되었다. 환자는 시험 시작 전 1 ~ 42일 내에 2주기 이상의 확정적 백금-기반 화학방사선 치료를 완료하였으며 0 또는 1의 ECOG 수행 능력을 보였다. 환자의 92%가 총 54~66 Gy 선량의 방사선을 조사받았다. 항암화학방사선요법 치료 후 질병이 진행된 환자, 활성 또는 시험 시작 2년 내에 이전에 기록된 자가 면역 질환; 면역 결핍증 병력; 중증의 면역 매개 이상사례; 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드를 제외한 전신 면역 억제가 필요한 의학적 상태; 활성 결핵 또는 B형 또는 C형 간염 또는 HIV 감염이 있는 환자 또는 이 약의 투여 시작 전 후 30일 이내에 약독화 생백신 접종을 받은 환자는 이 시험에서 제외하였다. 환자는 이 약 10 mg/kg(n=476) 또는 위약 10 mg/kg(n=237)에 2:1로 무작위 배정되었으며, 최대 12개월 또는 감당할 수 없는 독성 발생이나 확인된 질병 진행 전까지 2주에 한 번씩 정맥 내 주입하였다. 무작위 배정은 성별, 연령(만 65세 미만 대 만 65세 이상) 및 흡연 상태(흡연자 대 비흡연자)에 따라 층화되었다. 12개월의 질병 관리를 받은 환자는 질병 진행 시 재치료할 수 있는 선택권이 주어졌다. 초기 12개월 동안은 8주마다, 이후에는 12주마다 종양 평가를 실시하였다.

인구 통계학적 및 기저 질병 특성은 시험군 간에 균형을 이루었다. 전체 시험 집단의 기저 인구 통계는 다음과 같다: 남성(70%), 만 65세 이상(45%), 백인(69%), 아시아인 (27%), 기타(4%), 현재 흡연자(16%), 과거 흡연자(75%) 및 흡연 경험이 없는 자(9%), WHO/ECOG PS 0(49%), WHO/ECOG PS 1(51%). 질병 특성은 다음과 같다: IIIA기(53%), IIIB기(45%), 편평한 조직학적 하위군(46%), 편평하지 않은 하위군(54%), 종양 세포 PD-L1 발현률 25% 이상(22%), 종양 세포 PD-L1 발현률 25% 미만(41%) (PD-L1 상태는 항암화학방사선요법 이전에 채취하여 시료가 남아있던 451명의 환자에 대해 후향적으로 분석하였다).

이 연구의 일차 평가 변수 두 가지는 위약과 비교한 이 약의 무진행 생존(progression-free survival, 이하 PFS) 및 전체 생존(overall survival, OS)이다. 이차 평가 변수에는 객관적 반응률(Objective Response Rate, 이하 ORR), 반응 기간(Duration of Response, 이하 DoR) 및 원격 전이 또는 사망까지의 기간(Time to Death or Distant Metastasis, 이하 TTDM)이 포함되었다. PFS, ORR, DoR 및 TTDM은 RECIST 1.1에 따라 독립적 중앙 눈가림 평가(Blinded Independent Central Review, BICR)에 의해 평가되었다.

이 연구는 위약군과 비교하여 이 약 투여군에서 통계적으로 유의하며 임상적으로 의미 있는 PFS 개선을 나타냈다[위험비(hazard ratio, HR) = 0.52(95% CI: 0.42, 0.65), p < 0.0001]. PFS 중앙값은 이 약 투여군에서 16.8 개월, 위약군에서 5.6 개월이었다. 이 연구는 또한 통계적으로 유의하며 임상적으로 의미 있는 개선 OS 개선을 나타냈다 [위험비 = 0.68 (95% CI: 0.53, 0.87), p = 0.00251]. OS 중앙값은 이 약 투여군에서 아직 도달되지 않았으며 위약군에서 28.7개월이었다(표 3, 그림 1 및 그림 2 참고).

표 3. PACIFIC 연구의 유효성 결과^a

^a OS, PFS2의 분석 및 TTDM, TFST, ORR, DoR 의 추가 분석 시점은 PFS의 일차 중간 분석으로부터 약 13개월 후였다.

^b TTDM은 무작위 배정 일자로부터 원격 전이가 발생한 첫 날 또는 원격 전이 없이 사망한 일자까지의 기간으로 정의된다. 원격 전이는 RECIST v1.1에 따른 방사선 치료 부위 외이거나 생검으로 확증된 새로운 병변으로 정의된다.

^c TFST는 무작위 배정 일자로부터 치료를 멈추고 첫 후속 치료를 시작한 일자 또는 사망일자까지의 기간으로 정의된다.

^d 항암화학방사선요법 치료 후 0 – 42일 이내 및 연구 약물 투여 전 평가하여 RECIST v1.1에 따라 기저 상태에서 측정 가능한 질병이 있었던 ITT 집단의 하위군에 대한 결과; 이 약 투여 군 443명, 위약 투여 군 213명.

^e PFS2는 무작위 배정 일자로부터 두번째 질환 진행(임상 표준에 정의된 바에 따라) 또는 사망일자까지의 기간으로 정의된다.

NR: 도달하지 않음

그림 1. 무진행생존(PFS)의 카플란 메이어(Kaplan-Meier) 곡선

그림 2. 전체생존(OS)의 카플란 메이어 곡선

사전 정의 된 하위군에서, 위약을 투여 받은 환자에 비해 이 약을 투여 받은 환자에서 우월한 PFS와 OS 개선이 일관되게 관찰되었다. PFS와 OS의 민감도 분석은 일차 중간 분석에서 관찰된 것과 일관된 치료 효과를 나타냈다.

환자 보고 결과

EORTC QLQ-C30 및 폐렴 모듈(EORTC QLQ-LC13)을 사용하여 환자 보고 결과, 기능 및 건강 관련 삶의 질(health-related quality of life, HRQoL)을 수집하였다. 기저 상태, 초기 8주간 4주마다, 이 후 8주마다 투여 기간의 완료 또는 독성 또는 질병 진행에 따른 시험약의 투여 중단 시까지 LC13 및 C30을 평가하였다. 이 약과 위약 투여군 간의 순응도는 높았으며 매우 유사했다.

기저 상태에서, 이 약 및 위약군 간에 환자 보고 결과, 기능 및 HRQoL의 차이는 관찰되지 않았다. 제48주까지의 시험 기간에 걸쳐, 이 약 및 위약군 간에 환자 보고 결과, 기능 및 HRQoL의 임상적으로 의미 있는 차이는 관찰되지 않았다(10점 이상의 차이로 평가).

4) 비임상시험 요약

발암성 및 변이원성

더발루맙의 발암성 및 변이원성 가능성은 평가되지 않았다.

생식 독성

문헌에서 보고된 바와 같이, PD-1/PD-L1 경로는 태아에 대한 모체 면역 내성을 유지함으로써 임신을 유지하는 중심 역할을 하며, 마우스 동종이형 임신 모델에서 PD-L1 신호 전달 단절은 태아 손실을 증가시키는 것으로 나타났다. 임신한 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 동물 생식 시험에서, 임신 확인부터 출산까지 더발루맙 10mg/kg(AUC 기준)의 임상 용량보다 약 6-20배 높은 노출 수준으로 더발루맙을 투여했을 때, 동시 대조군 대비 조산, 태아 손실(유산 및 사산) 및 신생아 사망의 수가 증가하는 것이 보였다.

동물 독성 및/또는 약리학

성적으로 성숙한 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 최대 3개월까지의 더발루맙 반복 투여 독성 시험은 인간과 관련이 있다고 간주되는 약물이상반응을 일으키지 않았다.