1) 이 약은 제 1형 당뇨병 환자 또는 당뇨성 케톤산증의 치료에 사용해서는 안된다.

2) 이 약은 정맥 주사 또는 근육 주사로 투여되어서는 안된다.

3) 급성 췌장염 : 이 약을 투여 받은 환자로부터 급성 췌장염의 사례가 드물게 자발적으로 보고되었다. 환자들에게 구토를 동반하기도 하는 지속적이며 심한 복통이 급성 췌장염의 특징적 증상임을 알려야 한다. 췌장염이 의심되면, 이 약 및 기타 잠재적으로 의심되는 다른 약물 투여를 중단하고, 췌장염에 대한 확증시험을 수행하며, 적절한 치료를 시작한다. 췌장염은 보조 요법(supportive treatment)으로 소실되었으나, 매우 드물게 괴사성 또는 출혈성 췌장염 및/또는 사망이 보고되었다. 췌장염이 확진된 후에는, 이 약의 치료를 재개해서는 안된다.

4) 신장애: 투석을 받는 말기 신장 질환자에서 이 약 5㎍ 단회 투여로 위장관 이상반응의 빈도와 중증도가 증가되었다. 말기 신장 질환 또는 중증의 신장애(크레아티닌 클리어런스 <30ml/min) 환자에 대한 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

5) 중증의 위장관 질환: 이 약은 위 마비를 포함하여 중증의 위장관 질환 환자에 대해서는 연구되지 않았으나, 이 약의 사용으로 구역, 구토, 설사를 포함한 위장관 이상 반응이 흔하게 발생한다. 따라서, 이 약의 사용은 중증의 위장관 질환자에게는 권장되지 않는다.

6) 급격한 체중 감소: 임상시험 시 이 약을 투여 받은 환자의 약 5%에서 1주일에 1.5kg 이상의 급격한 체중 감소가 보고되었다. 이러한 체중감소율은 유해한 결과를 초래할 수도 있다. 급격한 체중 감소를 보이는 환자는 담석증의 징후 및 증상에 대하여 모니터링되어야 한다.

7) 이 약은 인슐린 대체제가 아니다. 인슐린 의존성 환자들에게 인슐린을 급격하게 감량하거나 중단한 후 당뇨병성 케톤산증이 보고되었다.

1) 이 약 및 이 약 성분에 대한 과민반응의 병력이 있는 환자

1) 신장애 환자: 설포닐우레아와의 병용 임상시험에서 경증의 신장애환자는 정상 신기능 환자에 비해 저혈당 발생률이 높게 나타났다. 중등도 신장애 환자에 대한 임상적 경험은 매우 제한적이다 (말기신장질환 및 중증신장애환자는 경고 5항 참조).

2) 간장애 환자

3) BMI 25 이하인 환자 : 사용 경험이 제한적이다.

4) 신속한 위장관 흡수를 요하는 경구제 및 좁은 치료역을 나타내는 약물을 투약 중인 환자 : 위 배출 속도를 감소시키는 이 약의 작용으로 인해 경구 투여한 약제의 흡수 범위와 흡수율을 감소시킬 수 있으므로, 신중하게 사용해야 한다(6. 상호작용 참조).

5) 이 약과 상호작용이 있는 약물을 투여하는 환자

6) 고령자 (75세 초과)

1) 단일요법

① 저혈당

표1. 위약대조 임상시험에서 이 약을 단일요법으로 투여하였을 때의 저혈당 발생(%) 및 발생율

이 약을 단일 요법으로 투여한 24주 임상 시험에서, 환자의 3%가 24주째에 더 높은 항체 역가를 나타내었다. 이 약에 대한 항체가 발현되지 않은 환자들과 비교하여, 더 높은 항체 역가를 나타낸 환자에서 평균 혈당반응이 약화되었다.

② 다른 이상반응

이 약을 단일 요법으로 투여한 24주 위약 대조 임상 시험과 관련하여, 표 2는 이 약 투여 환자군에서 위약 투여 환자군에 비해 더 높은 빈도로 발생하고, 발생율이 2% 이상인 이상 반응을 요약한 것이다. (저혈당 제외)

표2. 단일요법으로 투여된 이 약 투여군에서 2% 이상 발생한 기타 이상반응 (저혈당 제외)*

* 24주 위약 대조 임상 시험

이 약을 투여받은 환자의 1.0% 이상, 2.0% 미만으로 보고되고, 위약군에 비해 더 흔하게 보고된 이상 반응은 식욕 감소, 설사, 현기증이었다. 이 약의 사용과 관련하여 가장 흔하게 보고된 이상 반응인 구역은 용량 의존적으로 발생하였다.

이 약을 투여 받은 155명 중 2명이 두통 및 구역의 이상 반응으로 인하여 시험을 중단하였고, 위약을 투여 받은 환자 중 이상 반응으로 시험을 중단한 환자는 없었다.

2) 안전성 프로파일 요약

가장 흔한 이상반응은 주로 위장관 관련(구역, 구토 및 설사) 증상이었다. 가장 흔하게 보고된 단일 이상반응은 구역 이었고, 이는 이약의 치료개시와 관련성이 있었으며, 시간이 경과함에 따라 감소되었다. 이 약을 설포닐우레아와 병용투여 하는 경우, 환자들은 저혈당을 경험 할 수 있다. 이 약과 연관된 대부분의 이상반응들은 경증~중등도로 나타났다.

급성 췌장염 및 급성 신부전은 이 약이 시판된 이후 드물게 보고되었다.

3) 이상반응 요약 표

① 이 약을 투여한 환자들에서 인슐린 또는 위약 투여 환자(3상 시험)에 비해 그 발생율이 5 % 이상 더 높게 나타난 이상 반응을 표 3에 나타내었다. 이 표에는 발생율이 1% 이상이고, 이 약 투여 환자들에서 인슐린 또는 위약 투여 환자들에 비해 통계적으로 유의하게 높거나 2배 이상의 발생율을 나타낸 이상 반응도 포함하였다.

이상 반응은 신체 기관계와 절대 발생율에 따라 MedDRA 용어로 나타내었다. 발생빈도는 다음과 같이 정의하였다: 단독 보고를 포함하여, 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100~<1/10), 흔하지 않게(1/1,000~<1/100), 드물게(≥1/10000∼<1/1000), 매우 드물게(<1/10000), 빈도불명(입수된 자료로부터 평가가 불가능함)

표3: 장기 제 3상 대조 시험 및 들에서 보고된 이상반응1 및 자발적 이상반응3

1 메트포르민, 치아졸리딘디온 또는 설포닐우레아를 이 약 또는 대조약과 함께 투여한 환자를 대상으로 위약, 인슐린 글라진 또는 30% 가용성 인슐린아스파트/70% 인슐린아스파트 프로타민결정(biphasic insulin aspart)과 비교한 대조군 비교 제 3상 임상시험으로부터의 자료

( N= 1788명의 이 약 투여 intent-to-treat(ITT) 환자)

2 메트포르민과 설포닐우레아를 병용 약제로 사용한 인슐린 비교 대조 시험에서, 이상 반응의 발생율은 인슐린 및 이 약 투여 환자에서 유사하였다.

3 시판후 보고(Post marketing reports)

이 약을 기저인슐린 요법과 병용시 관찰된 다른 이상반응의 빈도 및 종류는 엑세나타이드 단독사용, 메트포르민 그리고/혹은 설로닐우레아 혹은 치아졸리딘디온 병용(메트포르민 병용과 상관없이) 비교임상시험과 유사하였다.

4) 특정 이상반응에 대한 설명

① 저혈당

이 약과 설포닐우레아를 투여한(메트포르민을 병용 또는 병용하지 않은) 환자에 대한 시험에서, 저혈당의 발생율은 위약에 비해 증가하였고 [이 약 23.5%(이 약 5㎍씩 1일 2회 병용시 19.2%, 10㎍씩 1일 2회 병용시 27.8%) 와 25.2%(이 약 5㎍씩 1일 2회 병용시 14.4%, 10㎍씩 1일 2회 병용시 35.7%) 대 위약 12.6%와 3.3%], 이 약 및 설포닐우레아 용량에 의존하는 것으로 보였다. 메트포르민의 병용과 상관없이 치아졸리딘디온과 병용시 위약과 비교하여 이 약에 대한 저혈당의 빈도 및 강도는 임상적인 차이가 없었다. 이 약 및 위약 치료시 저혈당은 각각 11% 및 7%로 보고되었다. 대부분 저혈당 사례들은 경증 내지 중등증 이었으며, 탄수화물의 경구투여로 모두 소실되었다.

30주 시험에서 이 약 혹은 위약을 기존의 기저인슐린 요법 (insulin glargine)에 추가하였을 때, 임상시험계획 디자인에 따라 저혈당을 최소화하기 위하여 HbA1c ≤ 8.0%인 환자에서 기저인슐린의 용량은 20%까지 감소되었다. 두 치료군 모두 목표 공복 혈장 포도당 수치에 도달하기 위하여 용량을 적정(titration)하였다. 위약군(29%)과 비교하여 이 약 투여군(25%)은 저혈당의 빈도에서 임상적으로 유의한 차이는 없었다. 이 약 투여군에서 주요한 저혈당은 없었다.

기존 이 약과 메트포르민 혹은 메트포르민과 치아졸리딘디온 요법에 인슐린 리스프로 프로타민(Insulin Lispro Protamine) 현탁액 혹은 인슐린 글라진(Insulin glargine)을 추가한 24주 시험에서 최소 한 번의 경증 저혈당(minor hypoglycemia)을 경험한 환자의 빈도는 각각 18% 및 9%이었고 한 명의 환자에서 주요 저혈당(major hypoglycemia)을 보고하였다. 또한 설포닐우레아를 포함하는 기존 요법에는 최소 한 번의 경증 저혈당을 경험한 환자의 빈도는 각각 48% 및 54%이었고 한 명의 환자에서 주요 저혈당을 보고하였다.

② 구역

가장 일반적으로 보고된 이상 반응은 구역이었다. 이 약 5㎍ 또는 10㎍을 투여한 환자에서, 대체로 40 ～ 50%가 적어도 1회 이상의 구역 발생을 보고하였다. 대부분은 경도 내지 중등도였고, 용량 의존적으로 발생하였다. 연속 투여시, 처음에 구역을 나타낸 대부분의 환자에서 그 발생율 및 중증도가 감소하였다.

장기간의 대조 임상시험에서(16주 이상) 이상반응으로 인한 중단율은 이 약 투여 환자에서 8%, 위약 투여군에서 3%, 인슐린 투여군에서 1%였다. 이 약 투여 환자에서 중단의 결과를 가져온 가장 일반적인 이상반응은 구역(4%), 구토(1%)였다. 위약 투여군 또는 인슐린 투여군 환자에서, 구역 또는 구토로 인한 중단율은 1% 미만이었다.

공개 연장 시험에서 82주째 바이에타를 투여한 환자들은 대조 시험에서 관찰된 이상 반응과 유사한 유형의 이상반응을 경험하였다.

③ 주사부위 반응

주사부위 반응은 장기간(16주 이상)의 대조 임상시험에서 이 약을 투여한 피험자의 약 5.1%에서 보고되었다. 이러한 반응은 대체로 경증이었고, 투여 중단의 결과를 가져오지 않았다.

④ 면역원성

단백질 및 펩타이드 약물은 잠재적으로 면역원성을 가지므로, 환자들은 이 약 투여 후 항-엑세나타이드 항체를 나타낼 수 있다. 항체를 나타내는 대부분의 환자에서, 항체의 역가는 시간의 경과에 따라 감소하고, 82주간 낮게 유지된다.

전반적으로, 항체 양성인 환자의 비율은 임상 시험들 간에 일치하였다. 엑세나타이드에 대한 항체를 나타낸 환자들은 더 많은 주사부위 반응을 나타내는 경향을 나타내었으나(예를 들면, 피부 발적 및 가려움증), 그 이외의 이상반응에 있어서는 항-엑세나타이드 항체를 나타내지 않는 환자들과 유사한 이상 반응 발생률 및 유형을 나타내었다. 3개의 위약 대조 임상 시험에서(n=963), 환자의 38%가 30주에 낮은 역가의 항-엑세나타이드 항체를 나타내었다. 이 군에서, 혈당 조절 수준(HbA1c)은 대체로 항체 역가가 없는 환자에서 관찰된 것과 동등하였다. 추가로 6%의 환자가 30주에 더 높은 역가의 항체를 나타내었다. 이들 6% 중 약 절반은(대조 시험에서 이 약을 투여한 총 환자의 3%) 이 약에 대한 명백한 혈당 반응을 나타내지 않았다. 2개의 인슐린 비교 대조 시험에서(n=475), 항체 역가에 관계없이 이 약을 투여한 환자에서 동등한 유효성 및 이상반응이 관찰되었다.

하나의 장기간의 비 대조 시험으로부터 얻은 항체 양성 검체를 조사한 결과, 유사한 내인성 펩타이드(글루카곤 또는 GLP-1)와 유의한 교차-반응성을 나타내지 않았다.

5) 국내 시판 후 조사결과

① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1,269명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 29.08%(369/1,269명, 총 532건)로 보고되었다. 이 중 중대한 유해사례의 발현율은 1.42%(18/1,269명, 24건)로 오심 0.24% (3/1,269명, 3건), 구토, 당뇨병궤양, 신우신염, 폐렴 각 0.16%(2/1,269명, 2건), 간신생물, 결핵균감염, 고혈당증, 급성신부전, 담낭염, 담즙정체성간염, 복시, 식욕부진, 신경병증, 심장효소증가, 어깨회선근증후군, 연조직염, 힘줄질환 각 0.08%(1/1,269명, 1건), 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 유해사례는 오심 0.24%(3/1,269명, 3건), 구토 0.16%(2/1,269명, 2건)이 보고되었으며, 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.01%(89/1,269명, 총 120건)로 보고되었으며, 주 유해사례는 상세불명의위장장애 0.71%(9/1,269명, 9건), 신경병증 0.55%(7/1,269명, 7건), 고혈당증 0.47% (6/1,269명, 6건) 위염 0.32%(4/1,269명, 4건), 감각저하, 근육통 0.24%(3/1,269명, 3건) 등으로 조사되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 유해사례 발현율은 2.99%(38/1,269명, 총 40건)로 상세불명의위장장애 0.71% (9/1,269명, 9건), 고혈당증 0.32%(4/1,269명, 4건), 근육통 0.24%(3/1,269명, 3건), 땀샘질환, 우울증, 호흡곤란 각 0.16%(2/1,269명, 2건), 감정적불안정, 고콜레스테롤혈증, 관절통, 두근거림, 무감동, 불면증, 백내장, 수면장애, 신경과민, 신경병증, 오한으로인한떨림, 움푹꺼진눈, 위염, 이명, 피로, 피부묘기증, 체온감각변화, 협심증 각 0.08% (1/1,269명, 1건)이 보고되었다.

② 이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

■ 중추 및 말초신경계 장애 : 감각저하

■ 시각장애 : 백내장

■ 정신질환 : 우울증, 수면장애, 감정적불안정, 식욕증가, 무감동

■ 위장관계 장애 : 위염, 상세불명의위창자질환

■ 대사 및 영양 질환 : 체중증가

■ 비뇨기계 질환 : 신우신염, 방광결석

■ 방어기전 장애 : 대상포진

■ 투여부위 장애 : 주사부위통증, 주사부위멍듦, 주사부위출혈, 주사부위덩어리＊

＊ 바이듀리언 허가사항에만 해당 유해사례 반영되어있음

③ ‘주 1회 엑세나타이드 제제’에 대해 국내에서 약 1년 동안 106명을 대상으로 실시한 시판 후 임상시험 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 52.8%(56/106명, 총 194건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

1) 이 약은 알러지 반응을 유발할 수 있는 메타크레졸을 함유한다.

2) 저혈당 : 이 약을 설포닐우레아와 병용 사용하였을 때, 위약을 설포닐우레아와 병용 사용한 경우에 비해 저혈당의 발생율이 증가하였다. 임상 시험에서, 경도의 신장애를 가진 설포닐우레아와의 병용 요법을 받던 환자들이 정상의 신기능 환자에 비해 저혈당의 발생율이 증가하였다. 설포닐우레아 사용과 관련된 저혈당 위험을 감소시키기 위해, 설포닐우레아 용량의 감소를 고려해야 한다.

3) 혈청 크레아티닌 증가, 신장애, 간혹 혈액 투석을 요하는 만성 신부전 및 급성 신부전의 악화를 포함한 신기능 변화가 드물게 자발적으로 보고되었다. 이러한 이상 반응의 일부는 신 기능/체내 수분량에 영향을 미치는 것으로 알려진 약물들을 투여하거나 구역, 구토 및/또는 설사를 포함한 체내 수분량에 영향을 미칠 수 있는 사례을 경험한 환자들에게서 발생하였다. 관련된 병용 약제들로는 안지오텐신 전환 효소 저해제, 안지오텐신-II 길항제, 비스테로이드성 소염제 및 이뇨제가 포함되었다. 대증적 치료 및 이 약을 포함하여 잠재적으로 원인이 될 수 있는 약물을 중단함으로써 변화된 신기능의 회복이 관찰되었다. 이 약은 전임상 또는 임상시험에서 직접적인 신독성을 나타내지 않는 것으로 확인되었다.

4) 단백질 및 펩티드의약품의 잠재적인 면역원성과 마찬가지로 이 약의 치료로 항-엑세나타이드 항체가 생성될 수 있으므로, 이 약을 투여받는 환자는 과민반응의 증상과 징후가 관찰되어야 한다. 소수의 환자에서 고역가의 항-엑세나타이드 항체가 생성되어 혈당조절을 개선하는데 실패한 경험이 있다. 혈당 악화 및 목적 혈당조절의 실패가 나타난다면 다른 항당뇨 치료를 고려해야 한다.

5) 이 약과 식사시(prandial) 인슐린, D-페닐알라닌 유도체(메글리티니드(meglitinide)) 및 알파-글루코시다제 저해제, 다이펩티딜 펩티다제-4 효소 저해제 또는 기타 GLP-1 수용체 효현제는 병용하여 사용한 경험이 없으므로, 병용투여가 권장되지 않는다.

6) 이 약의 치료로 식욕, 식이섭취 및/또는 체중이 감소될 수 있으며, 이러한 반응으로 용량을 조절할 필요는 없다.

1) 위 배출 속도를 감소시키는 이 약의 작용으로 경구 투여한 약제의 흡수 범위와 흡수율이 감소될 수 있다. 좁은 치료역을 나타내는 약제 또는 신중한 임상적 모니터링을 요하는 약제를 투여하는 환자들에 대해서는 면밀하게 추적 관찰해야 한다. 이러한 약제들은 이 약의 주사와 관련하여 표준화된 방법으로 투여해야 한다. 이러한 약제들을 음식과 함께 투여해야 한다면, 환자들에게 가능한 한 이 약을 투여하지 않을 때, 식사와 함께 이러한 약제를 투여하도록 권고해야 한다.

2) 항생제와 같이 효력을 나타내기 위하여 역치 농도에 특히 의존하는 경구 약제에 대하여, 환자들은 이 약을 주사하기 적어도 1시간 전에 이러한 약제를 투여하도록 지도를 받아야 한다.

3) 이 약은 메트포르민 또는 설포닐우레아의 약동학에 임상적으로 관련된 어떠한 영향도 미치지 않는 것으로 예상된다. 따라서, 이 약 주사와 관련하여 이러한 약제의 투여 시점에 대한 어떠한 제한도 필요하지 않다.

4) 프로톤 펌프 저해제와 같은 위에서의 분해에 민감한 성분을 함유한 위저항성 제형은 이 약을 주사하기 적어도 1시간 전 또는 주사 후 4시간이 지나서 투여해야 한다.

5) 파라세타몰 : 파라세타몰은 위 배출에 대한 이 약의 영향을 평가하기 위한 모델 약물로 사용되었다. 1000mg의 파라세타몰을 이 약 10 ㎍ 와 함께 투여하였을 때, 이 약 주사 후 0, 1, 2, 4시간에, 파라세타몰의 AUC는 각각 21%, 23%, 24%, 14% 감소하였다. Cmax는 각각 37%, 56%, 54%, 41% 감소하였다 Tmax는 대조 기간의 0.6시간에서, 각각 0.9시간, 4.2시간, 3.3시간, 1.6시간으로 증가하였다. 이 약 주사 전 1시간에 파라세타몰을 투여하였을 때, 파라세타몰의 AUC, Cmax, Tmax는 유의적인 변화를 나타내지 않았다. 이러한 시험 결과에 근거하여 파라세타몰 용량조절은 필요하지 않다.

6) 히드록시메틸글루타릴 조효소 A(HMG CoA) 환원효소 저해제 : 이 약(10 ㎍씩 1일 2회)을 단회 용량 로바스타틴(40mg)과 병용 투여하였을 때, 로바스타틴 단독 투여에 비해, 로바스타틴의 AUC와 Cmax는 각각 40%와 28% 감소하였고, Tmax는 약 4시간 지연되었다. 30주간의 위약 대조 임상 시험에서, 이 약과 HMG CoA 환원효소 저해제의 병용 사용은 지질 프로파일의 일관된 변화와 관련이 없었다 (약력학적 특성항 참고). 전제된 용량 조절은 필요하지 않지만, LDL-C 또는 총 콜레스테롤 수치가 변할 수 있다는 것을 염두에 두어야 한다. 지질 특성은 정기적으로 모니터링해야 한다.

7) 디곡신, 리시노프릴, 와파린 : 디곡신, 리시노프릴을 이 약 투여 후 30분에, 또는 와파린을 이 약 투여 후 35분에 투여하였을 때, tmax가 약 2시간 지연되었다. Cmax 또는 AUC에 대한 임상적으로 관련된 영향은 관찰되지 않았으나, 시판 도입 이후 와파린과 이 약의 병용 사용 기간동안 증가된 INR이 보고되었다. 와파린 및/또는 쿠마롤 유도체를 투여하는 환자에 대해 이 약 투여를 시작하거나 이 약 용량을 증가시키는 동안 INR을 면밀하게 모니터링해야 한다.

8) 에치닐에스트라디올, 레보노르게스트렐 : 이 약 (10㎍씩 1일 2회) 투여 1시간 전에 복합 경구 피임약 (에치닐에스트라디올 30㎍과 레보노르게스트렐 150㎍)의 투여는 에치닐에스트라디올 혹은 레보노르게스트렐의 AUC, Cmax 혹은 Cmin을 변화시키지 않았다. 이 약 투여 30분 후에 경구 피임약의 복용은 AUC를 변화시키지 않으나 위 배출의 지연으로 인해 에치닐에스트라디올 Cmax의 45% 감소, 레보노르게스트렐 Cmax의 27～41% 감소, Tmax의 2～4시간 지연을 초래하였다. Cmax의 감소는 임상적 관련성이 적고, 경구 피임약의 용량 조절이 필요하지 않다.

1) 가임 여성: 임신을 원하는 환자 또는 임신한 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

2) 임부: 임신한 여성에 대한 이 약 사용 자료는 없다. 동물에 대한 시험 결과, 생식독성이 나타났다 (11. 기타 항 참고). 사람에 대한 잠재적 위험은 알려지지 않았다. 이 약은 임신 기간 동안 사용해서는 안되며, 인슐린 사용이 권장된다.

3) 수유부: 이 약이 사람의 유즙으로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 이 약은 수유 중인 경우 사용해서는 안된다.

4) 수태능: 사람을 대상으로 수태능에 관한 시험이 실시된 바 없다.

5) 고령자: 75세를 초과하는 환자에 대한 임상적 사용 경험은 매우 제한적이다.

6) 소아: 18세 미만의 환자에 대한 안전성, 유효성은 확립되어 있지 않다. 현재 이용 가능한 자료는 "11. 기타"항에 언급되어 있으나, 소아에게 추천되는 용법·용량은 없다.

운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향을 시험한 연구는 없었다. 이 약을 설포닐우레아 혹은 기저인슐린과 병용 사용할 때, 환자들이 운전 및 기계를 사용하는 동안 저혈당을 피하기 위해 주의해야 한다는 것을 지도해야 한다.

과량 투여의 징후 및 증상에는 중증의 구역, 중증의 구토, 급속한 혈중 포도당 농도 감소가 포함될 수 있다. 과량 투여의 경우, 환자의 임상적 징후 및 증상에 따라 적절한 대증 요법(가능한 한 비경구로)을 실시해야 한다.

1) 입자가 보이거나, 용액이 흐리거나 변색된 경우 이 약을 사용해서는 안된다.

2) 냉장 보관(2～8°C)하고, 냉동시키지 않는다.

3) 냉동된 이 약은 사용해서는 안된다.

4) 개봉하여 처음 사용한 후에는 매 사용 후 펜을 25 °C 이하에서 보관해야 한다. 단, 냉동시키지 않는다. 25°C 이하에서 사용 중 이 약의 안정성은 개봉 후 30일간 입증되었다. 30일 후에는 잔량이 남아 있더라도 폐기한다.

5) 펜에 주사 바늘을 장착한 채로 보관해서는 안된다. 차광을 위해 펜에 캡을 씌워 보관한다.

6) 각 펜은 이 약 약 60회분 (30일분)이 포함되어 있으며, 자세한 펜 사용방법은 첨부된 펜 사용자안내서를 참조한다. 펜 사용시는 제품정보와 함께 포함된 펜 사용에 대한 지침을 반드시 지켜야 한다.

7) 주사바늘은 포함되어 있지 않다 (사용가능한 주사바늘은 첨부된 펜 사용자안내서 참고).

8) 환자는 매 주사 후 주사 바늘을 폐기하도록 지도를 받아야 한다. 사용하지 않은 모든 약제 또는 폐기물은 해당 지역의 규정에 따라 폐기해야 한다.

9) 이 약 개별 펜은 1인용이다.

10) 표시된 사용기간이 지난 제품은 사용하지 않아야 한다.

11) 이 약 및 주사바늘은 소아의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.

1) 약력학적 특성

① 작용 기전 : 엑세나타이드는 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1)의 여러 가지 항 고혈당 작용을 나타내는 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 효현제이다. 엑세나타이드의 아미노산 배열은 부분적으로 사람 GLP-1과 일치한다. 엑세나타이드는 in vitro에서 알려진 사람 GLP-1 수용체와 결합하고, 이를 활성화시키는 것으로 알려져 있으며, 이것의 작용 기전은 cyclic AMP 및/또는 기타 세포 내 신호 전달 경로에 의해 매개된다.

엑세나타이드는 포도당 의존적으로 췌장의 베타세포로부터 인슐린 분비를 촉진시킨다. 혈중 포도당 농도가 감소함에 따라 인슐린의 분비는 감소한다. 이 약을 메트포르민과 병용사용한 경우 위약을 메트포르민과 병용 투여하였을 때에 비해 저혈당의 발생율 증가가 관찰되지 않았으며, 이는 이러한 포도당 의존적 인슐린 분비성 기전에 의한 것으로 보인다 (5. 일반적주의항 참고). 엑세나타이드는 제2형 당뇨병에서 부적절하게 상승되는 것으로 알려진 글루카곤 분비를 억제시킨다. 글루카곤 농도가 낮을수록 간의 포도당 배출을 감소시킨다. 엑세나타이드는 정상적인 글루카곤 반응 및 저혈당에 대한 기타 호르몬 반응을 손상시키지 않는다.

엑세나타이드는 식사로 유도된 포도당이 혈중에 나타나는 속도를 감소시킴으로써 위배출 속도를 감소시킨다. 동물 및 사람에서 엑세나타이드의 투여는 식이 섭취를 감소시켰다.

② 임상적 유효성

기저요법으로서 메트포르민, 설포닐우레아 혹은 두 제제 모두와 이 약의 병용시험

임상시험에는 3,945명(2,997명이 엑세나타이드 투여)이 포함되었고, 56%가 남성, 44%가 여성이었으며, 319명(230명이 엑세나타이드 투여)이 70세 이상이었고, 34명(27명이 엑세나타이드 투여)이 75세 이상이었다.

이 약은 메트포르민, 설포닐우레아 또는 메트포르민와 설포닐우레아 병용투여 환자에게 추가 투여한 3개의 위약 대조시험에서 30주 동안 투여한 결과, 환자의 HbA1c와 체중을 감소시켰다. 이러한 HbA1c의 감소는 대체로 투여 시작 후 12주에 관찰되었다(표 2). 위약 대조시험과 비비교 연장시험(137명)에서, 1회 10㎍, 1일 2회 투여한 환자 하위군에서 적어도 82주 동안 HbA1c의 감소가 지속적이었고, 체중 감소가 유지되었다.

표 4. 30주의 위약 대조시험의 전체 결과

인슐린 대조시험에서, 메트포르민 및 설포닐우레아와 병용투여한 이 약(5㎍씩 1일 2회 4주 동안 투여 후 10㎍씩 1일 2회 투여)는 HbA1c의 감소로 평가할 때 혈당 조절을 통계적 및 임상적으로 유의하게 개선시켰다. 이러한 치료효과는 26주 시험에서 인슐린글라진(시험종료시 1일 평균 인슐린 용량 24.9 IU, 범위 4～95IU) 및 52주 시험에서 biphasic insulin aspart(시험종료시 1일 평균 인슐린 용량 24.4 IU, 범위 3～78 IU)와 동등하였다. 이 약은 HbA1C를 8.21(228명) 및 8.6(222명)로부터 1.13% 및 1.01%까지 감소시켰으며, 한편 인슐린글라진은 8.24(227명)에서 1.10%만큼, biphasic insulin aspart는 8.67(224명)에서 0.86%만큼 감소시켰다. 26주 시험에서 이 약 투여로 2.3kg(2.6%)의 체중 감소에 도달하였고, 52주 시험에서 2.5kg(2.7%)의 체중 감소가 관찰된 반면, 인슐린을 투여하였을 때는 체중이 증가하였다. 투여군 간의 차이(이 약과 활성대조약과의 차이)는 26주 시험에서 4.1kg, 52주 시험에서 5.4kg이었다. 7시점 기준의 자가 모니터링 혈당(식전 및 식후, 새벽 3시)은 이 약 주사 후 식후기간에서 인슐린에 비해 유의적으로 포도당 수치가 감소되었다. 식전 혈중 포도당 농도는 인슐린을 투여한 환자에서 이 약 투여군에 비해 대체로 더 낮았다. 1일 평균 혈중 포도당 수치는 이 약 투여군과 인슐린 투여군 간에 유사하였다. 이 시험들에서, 저혈당의 발생율은 이 약과 인슐린 투여군 간에 유사하였다.기저요법으로서 메트포르민, 치아졸리딘디온 혹은 두 제제 모두와 이 약의 병용시험16주의 위약 대조시험에서, 메트포르민을 병용하거나 병용하지 않는 기존의 치아졸리딘디온 투여에 이 약(121명) 또는 위약(112명)을 추가투여하였다. 이 약(5 ㎍씩 1일 2회 4주 동안 투여 후 10㎍씩 1일 2회 투여) 투여로 위약 투여군에 비해 기저치로부터 HbA1c가 통계적으로 유의하게 감소하였으며(-0.8% vs +0.1%), 체중이 유의하게 감소하였다(-1.5 vs 0.2kg). 이 약을 치아졸리딘디온과 병용투여하였을 때, 저혈당의 발생율은 치아졸리딘디온과 병용한 위약과 유사하였다. 65세 초과 환자 및 신장애 환자에 대한 사용경험은 제한적이다.

③ 공복지질: 이 약은 지질 파라미터에서 이상반응을 나타내지 않았다. 체중 감소에 따라 중성지방의 감소 경향이 관찰되었다.

④ 베타-세포 기능: 이 약의 임상시험 결과, 베타세포 기능(HOMA-B) 및 프로인슐린 대 인슐린 비율과 같은 항상성 모델 평가를 이용하였을 때, 개선된 베타세포 기능을 나타내었다. 약력학적 시험 결과, 제2형 당뇨병 환자에서(13명), 제1기 인슐린 분비의 회복 및 포도당 정맥투여에 대한 반응으로 개선된 제2기 인슐린 분비를 나타내었다.

⑤ 체중: 최대 52주의 장기간의 대조 시험에서 구역의 발생에 관계없이, 이 약을 투여한 환자에서 체중이 감소하였으며, 다만 이러한 감소는 구역을 나타낸 군에서 더 컸다 (평균 감소는 2.4kg vs 1.7kg). 이 약의 투여로 식욕 감소 및 포만감의 증가로 인해 음식 섭취가 감소하였다.

2) 약동학적 특성

- 흡수 : 제2형 당뇨병 환자에게 피하투여 후, 엑세나타이드는 2시간 이내에 최고 혈장 농도에 도달한다. 평균 최고 엑세나타이드 농도(Cmax)는 211 pg/ml였고, 전반적인 평균 혈중농도-시간곡선하 면적(AUC0-Inf)은 10㎍의 엑세나타이드의 피하투여 후 1036 pg·h/ml였다. 엑세나타이드의 노출은 5 ㎍에서 10㎍의 치료용량 범위에서 비례적으로 증가하였다. 복부, 대퇴 또는 팔에 피하 투여할 때 유사한 노출에 도달하였다.

- 분포 : 단회 피하투여 후 엑세나타이드의 평균 겉보기 분포 용적은 28.3 L이다.

- 생체내 변화 및 소실 : 비임상시험 결과, 엑세나타이드는 연속적인 단백분해성 분해와 함께 주로 사구체 여과에 의해 배설되는 것으로 나타났다. 임상시험에서, 엑세나타이드의 평균 겉보기 클리어런스는 9.1 L/h이고, 평균 말단 반감기는 2.4시간이다. 이러한 엑세나타이드의 약동학적 특성은 용량과 관계가 없다.

- 특정 환자집단

▶ 신장애 환자 : 경증 내지 중등도의 신장애 환자(크레아티닌 클리어런스 30 내지 80 ml/min)에서 엑세나타이드의 클리어런스는 정상인에서의 클리어런스에 비해 각각 13%, 36% 감소하였다. 투석을 받는 말기 신장 질환자에서 클리어런스는 84%까지 유의하게 감소하였다(용법·용량 및 신중투여 항 참고).

▶ 간장애 환자 : 간장애 환자에 대한 약동학적 연구는 수행되지 않았다. 엑세나타이드는 주로 신장을 통해 소실되므로 간장애는 엑세나타이드의 혈중 농도에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

▶ 성별 및 인종 : 성별과 인종은 엑세나타이드의 약동학에 임상적으로 관련된 영향을 미치지 않는다.

▶ 노인 : 노인에 대한 장기간의 자료는 제한적이지만, 약 75세까지 용량 증가에 따른 엑세나타이드 노출의 명백한 변화는 없다. 2형 당뇨병환자를 대상으로 한 약물동력학시험에서, 이 약 10µg을 투여한 경우, 45~65세의 15명의 환자에 비해, 75~85세의 15명의 노인환자에서 36%의 엑세타나이드 AUC증가를 나타내었다. 이는 고령화에 따른 신기능감소와 관련이 있을 것으로 보인다.

▶ 소아 : 12세~16세 사이의 제 2형 당뇨병 환자 12명에 대한, 단회 투여 약동학 시험에서, 이 약을(5µg) 투여하였을 때 성인에 비해 AUC(16% 낮게 나타남) 및 Cmax(25% 낮게 나타남)가 약간 낮게 나타났다.

3) 전임상 안전성 자료

① 박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험, CHO 세포를 이용한 염색체이상시험, 마우스 소핵시험의 유전독성시험결과 변이원성 및 염색체유발이 나타나지 않았다.

② 암수 랫드 및 마우스를 대상으로 엑세나타이드 18, 70, 250 ㎍/kg/day의 용량으로 피하주사한 2년간 발암성 시험이 수행되었다. 암컷 랫드의 모든 용량에서 양성 갑상선 C-세포선종이 관찰되었고, 18 ㎍/kg/day 용량은 AUC 비교를 근거로 할 때 사람의 최대 권장용량인 20 ㎍/day의 5배 정도의 노출량이다. 수컷 랫드 또는 암수 마우스에서는 종양 유발성이 없었다.

③ 마우스에서 수태능 및 초기배 발생시험결과 직접적인 유해성은 나타나지 않았다. 임신한 마우스에서 6, 68, 460, 760 ㎍/kg/day를 임신 6~15일(기관형성기)동안 피하투여시, 6 ㎍/kg/day (사람의 최대 권장용량의 3배)에서 구개열, 늑골형성부전이 관찰되었다. 임신한 토끼에서 0.2, 2, 22, 156, 260 ㎍/kg/day를 임신 6~18일 기간동안 피하투여시, 2 ㎍/kg/day (사람의 최대 권장용량의 12배)에서 골형성 이상이 관찰되었다. 마우스의 임신 6일부터 수유 20일까지 6, 68, 760 ㎍/kg/day을 피하투여한 결과, 6 ㎍/kg/day (사람의 최대권장용량의 3배)에서 출생 2-4일에 출생자 사망이 증가되었다.