1) 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병

이 약을 투여한 소수의 환자에서 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병이 보고되었으며, 대부분 치명적이었다. 이들 보고는 전형적인 이차성 골수이형성 증후군/항암제 연관 급성 골수성 백혈병이었다. 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병이 발생한 환자에서 올라파립의 치료 기간은 6개월 미만부터 2년 초과까지 다양하였다. 모든 환자는 이전에 광범위한 백금요법을 투여받아 골수이형성 증후군/급성 골수성 백혈병 발생에 대한 잠재적 기여 인자를 가지고 있었다. 많은 환자가 또한 다른 DNA 손상 약물의 투여 및 방사선치료를 받았다. 대부분의 보고는 gBRCA 변이를 동반한 환자들에게서 나타났고, 일부 환자들은 이전에 암 또는 골수 이형성 병력이 있었다. 이 약 투여 중 골수이형성 증후군 또는 급성 골수성 백혈병이 확인된 경우, 환자를 적절히 치료해야 한다. 추가적인 항암 요법이 권장되는 경우 이 약을 중단해야 한다.

2) 폐렴

올라파립을 받은 환자 중 소수에서 폐렴이 보고되었으며, 일부는 치명적이었다. 폐렴에 대한 보고는 일관된 임상 양상을 나타내지 않았고, 다수의 선행요인(폐의 암 및/또는 전이, 기저 폐질환, 흡연 이력, 및/또는 이전의 화학요법 및 방사선요법)에 의해 교란되었다. 환자에게 호흡곤란, 기침 및 열과 같은 호흡기 증상이 새로이 나타나거나 악화된 경우, 또는 방사선학적 이상이 발생한 경우에는 이 약 투여를 중단하고 즉시 검사를 시작하여야 한다. 폐렴이 확인된 경우, 이 약 치료를 중단하고 적절하게 환자를 치료해야 한다.

3) 배태자 독성

이 약의 약물 기전(PARP 저해)에 의해, 이 약을 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 랫드를 대상으로 수행한 비임상시험에서 올라파립은 인체 권장용량에서 예상되는 노출량 1일 400mg 이하 용량 투여 시 배태자 생존에 유해한 효과를 보이고 주요한 태자 기형을 유발하였다. 이 약은 임신 중 사용해서는 안된다. 만약 환자가 이 약을 투여받는 동안 임신을 하면, 환자에게 이 약이 태아에 미칠 수 있는 잠재적 위험을 알려야 한다. 가임여성은 이 약의 투여기간 및 투여 완료 후 1개월동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고되어야 한다(‘5. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 참조). 호르몬 피임법의 효과는 올라파립과 병용투여 시 감소될 수 있다(‘4. 상호작용’ 및 ‘5. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 참조).

1) 이상반응에 대한 전반적 요약

올라파립 단독요법은 중증도가 대체로 경증 또는 중등증(CTCAE 1 또는 2)이고 치료 중단을 요하지 않는 실험실적 수치 및/또는 임상 진단과 관련되었다.

2) 임상 중 이상반응

다음 이상반응이 이 약 단독요법 투여 환자를 대상으로 한 임상시험에서 확인되었다. ‘표 1’에서 이상반응의 빈도를 CIOMS III 빈도 분류에 따라 표시하였고 MedDRA 기관계 및 선호 용어 수준에 따라 나열하였다. 이상반응의 발생 빈도는 다음과 같이 정의된다 : 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ~ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ~ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ~ < 1/1000), 매우 드물게(< 1/10,000). 본 항은 환자 노출이 알려진 완료된 시험에서 입수된 자료만을 포함한다.

표 1. 임상 중 이상반응

^a 검사 결과를 나타내는 것으로, 이상반응으로 보고된 것은 아니다.

^b 헤모글로빈, 절대 호중구, 혈소판, 림프구에 대한 감소는 CTCAE grade 2 이상이었다.

^c 베이스라인에서 정상범위의 상한치까지 평균 적혈구 용적 증가. 치료 중단 후 수치가 정상으로 돌아오는 것으로 확인되었으며 어떠한 임상적 결과가 나타나지는 않았다.

^d 이중맹검 위약대조 시험 자료에서, 베이스라인으로부터 23%까지에 이르는 중위인상률(median increase)은 시간이 지남에 따라 일정하게 유지되고 치료 중단 이후 베이스라인으로 돌아오는 것으로 나타났으며, 뚜렷한 임상적 후유증은 없었다. 크레아티닌 수치는 베이스라인에서 환자 90%가 CTCAE grade 0 이었고 10%가 CTCAE grade 1이었다.

1) 이 약의 치료는 항암제 사용 경험이 있는 전문의에 의해 시작되고 감독 하에 실시되어야 한다.

2) 환자는 이 약 치료 시작 전에 유방암 감수성 유전자(BRCA)의 변이(배선 또는 체성)가 확인되어야 한다. BRCA 변이 상태는 숙련된 실험실에서 검증된 시험 방법을 사용하여 확인되어야 한다.

3) 혈액학적 독성

올라파립 투여 환자에 대하여, 대체로 경증 또는 중등증(CTCAE grade 1 또는 2)의 빈혈, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 림프구 감소증에 대한 임상 진단 및/또는 검사 결과를 포함한 혈액학적 독성이 보고되었다. 환자는 이전 항암 요법으로 유발된 혈액학적 독성에서 회복될 때까지 이 약 치료를 시작하지 말아야 한다(헤모글로빈, 혈소판, 호중구 수치가 정상 범위 이내 또는 CTCAE grade 1이 되어야 함). 치료 중 지표의 임상적으로 유의한 변화를 관찰하기 위하여 전혈구검사를 베이스라인과 치료 첫 12개월 동안 매월 진행하고 이후 주기적으로 실시하는 것이 권장된다.

환자에서 중증 혈액학적 독성 또는 수혈 의존성이 나타난 경우, 이 약 치료는 중단되어야 하며 적절한 혈액학적 검사가 시작되어야 한다. 이 약 투여 중단 4주 후에도 혈액 지표가 임상적으로 비정상으로 유지되는 경우, 골수 분석 및/또는 혈액 세포유전학 분석이 권장된다.

4) 운전 및 기계조작 능력에 대한 올라파립의 영향을 확립하기 위한 시험은 수행되지 않았다. 그러나 이 약 투여 중 무력증, 피로, 어지러움이 보고되었으며, 이러한 증상을 경험한 환자는 운전 또는 기계 조작 시 주의하여야 한다.

1) DNA 손상 약물을 비롯한 다른 항암제와 병용한 올라파립에 대한 임상 시험은 골수억제 독성의 상승 및 연장을 보여준다. 이 약 단독요법의 권장 용량은 다른 항암제와 병용하는 경우에는 적합하지 않다.

2) 다른 약이 올라파립에 미치는 영향

올라파립의 제거는 제형과 관련 없으므로, 올라파립 정제의 상호작용과 기관 장애에 대한 정보는 올라파립 캡슐 용량 조절 정보를 위해 외삽될 수 있다(‘용법용량’ 참조).

강한~중등도의 CYP3A 억제제

CYP3A4/5는 올라파립의 대사적 제거를 주로 담당하는 동종효소이다. 올라파립[정제]과 강한 CYP3A 억제제(이트라코나졸)와의 병용투여는 올라파립 C_max를 1.4배 증가시키고 AUC를 2.7배 증가시켰다. 따라서 이트라코나졸, 텔리스로마이신, 클래리스로마이신 또는 프로테아제 저해제와 병용하는 리토나비어, 코비시스타트, 인디나비어, 사퀴나비어, 넬피나비어, 보세프레비어, 텔라프레비어와 같은 강한 CYP3A 억제제와의 병용투여는 권장되지 않는다.

생리학 기반 약동학적 모델(Physiologically-based pharmacokinetic modelling)에 의하면, 중등도의 억제제가 올라파립의 청소율을 변화시키므로, 시프로플록사신, 에리스로마이신, 딜티아젬, 플루코나졸, 베라파밀과 같은 중등도의 CYP3A 억제제와 올라파립의 병용투여는 권장되지 않는다.

만약 강한~중등도의 CYP3A 억제제가 병용투여되어야 한다면, 이 약은 감량되어야 한다(‘용법용량’ 참조).

올라파립 치료 중 자몽주스는 권장되지 않는다.

강한~중등도의 CYP3A 유도제

올라파립[정제]과 강한 CYP3A 유도제(리팜피신)과의 병용투여는 올라파립의 C_max를 71% 감소시키고, AUC를 87% 감소시킨다. 따라서 CYP3A 유도제는 올라파립의 임상적 효과를 크게 감소시킬 수 있으므로 페니토인, 리파부틴, 리팜핀(리팜피신), 리파펜틴, 카바마제핀, 네비라핀, 페노바르비탈, 세인트존스워트(Hypericum perforatum) 등과 같은 강한 유도제와 올라파립의 병용투여는 권장되지 않는다.

약물 수송체 상호작용

In vitro에서 올라파립은 P-gp 방출 수송체의 기질이므로 P-gp 저해제는 올라파립의 노출을 증가시킬 수 있다.

3) 올라파립이 다른 약에 미치는 영향

CYP 상호작용

올라파립은 in vitro에서 CYP3A4를 억제하고 in vivo에서 약한 CYP3A 억제제일 것으로 예상된다.

따라서, 민감한 CYP3A 기질 또는 좁은 치료적 마진을 가지는 기질(예. 심바스타틴, 시사프라이드, 사이클로스포린, 맥각 알칼로이드류, 펜타닐, 피모짓, 시롤리무스, 타크롤리무스, 쿠에티아핀)과 올라파립이 병용투여될 때 주의를 기울여야 한다. 좁은 치료적 마진을 가진 CYP3A 기질과 올라파립이 동시에 투여될 때에는 적절한 임상적 모니터링이 권장된다.

In vitro에서 CYP1A2, 2B6, 3A4가 유도된다고 알려져 있고 그 중 CYP2B6이 가장 임상적으로 명백한 수준으로 유도되는 것으로 나타났다. 올라파립이 CYP2C9와 CYP2C19를 유도할 잠재성을 배제할 수 없다. 따라서, 올라파립과의 병용투여는 이러한 대사적 효소의 기질들에의 노출을 감소시킬 수 있다.

올라파립이 효소의 유도작용을 통해 CYP3A의 기질의 노출을 감소시킬 가능성을 배제할 수 없기 때문에, 호르몬 피임법의 효과는 올라파립과 병용투여 시 감소할 수 있다(‘5. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 참조).

약물수송체 상호작용

In vitro에서 올라파립은 P-gp 방출 수송체를 저해하기 때문에(IC50=76μM), 올라파립이 P-gp의 기질(예. 심바스타틴, 프라바스타틴, 다비가트란, 디곡신, 콜치신)과 임상적으로 관련있는 약물 상호작용을 일으킬 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 이러한 종류의 약을 동시에 투여하는 환자들에 대해 적절한 임상적 모니터링이 권장된다.

올라파립이 P-gp를 유도하는 잠재성은 평가되지 않았다.

올라파립은 또한 OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1, MATE2K의 in vitro 억제제이다. 이것의 임상적 연관성은 밝혀지지 않았으나, 올라파립이 OATP1B1의 기질(예. 보센탄, 글리벤클라미드, 레파글리니드, 스타틴계열, 발사르탄), OCT1의 기질(예. 메트포르민), OCT2의 기질(예. 혈청 크레아티닌), OAT3의 기질(예. 푸로세마이드, 메토트렉세이트), MATE1의 기질(예.메트포르민, 시스플라틴), MATE2K의 기질(예. 메트포르민)의 노출을 증가시킬 수 있는 가능성을 배제할 수 없다. 특히, 올라파립은 스타틴 약물과 병용투여 시, 주의를 기울여야 한다.

4) 음식과의 상호작용: 올라파립에 대한 음식의 영향이 시험되었다. 음식과 병용 시 흡수 속도가 낮아졌고(Tmax가 2시간 지연), 올라파립의 흡수 정도가 증가하였다(AUC가 약 20% 증가).

1) 이 약은 동물시험에서 배타자독성과 기형 유발성을 나타내었다. 이 약은 임신 중 사용해서는 안 된다. 임신한 여성에게 수행한 연구는 없다. 만약 환자가 이 약 투여 중 임신하였다면 환자에게 태아에 대한 위해성 또는 유산 위험을 알려야 한다.

가임여성은 이 약의 투여기간 및 투여 완료 후 1개월동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고되어야 한다. 올라파립은 효소 유도작용을 통해 CYP3A 기질의 노출을 감소시킬 수 있으므로, 호르몬 피임법의 효과는 올라파립과 병용투여 시 감소될 수 있다(‘4. 상호작용’ 참조). 치료에 앞서 모든 폐경 전 여성을 대상으로 임신 검사가 수행되어야 하며, 이 약 투여 중에는 주기적으로 임신검사를 수행해야 한다.

2) 랫드의 배태자 발생 독성시험에서 이 약은 인체 권장용량에서 예상되는 노출량 이하 용량 투여 시 배태자 독성 및 심각한 태자 기형을 유발하였다.

3) 수유부에게 투여 시 이 약이 모유로 분비되는지는 알려지지 않았다. 그러나 많은 약이 모유로 분비되어 신생아에 심각한 이상반응을 나타낼 위험이 존재한다는 점을 고려하여 수유 중에는 이 약 투여를 중지하거나 수유를 중단한다.

소아에서 이 약의 안전성ㆍ유효성은 확립되지 않았다.

65세 이상 고령자에서 이 약 투여 시 나타난 안전성 프로파일은 65세 이하에서 나타난 것과 유사하였다. 75세 이상 환자에 대한 임상 자료는 제한적이다.

경증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 51-80ml/min)에서 이 약의 용량조절은 요구되지 않는다. 중등증의 신장애 환자 (크레아티닌 청소율 31-50ml/min)에서 이 약의 권장용량은 1일 2회 300mg(1일 총 600mg)이다. 경증 및 중등증의 신장애 환자에서 이 약 투여 시 독성발현에 대한 면밀한 모니터링이 요구된다. 이 약은 중증 또는 말기의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 ≤30ml/min)에서 안전성ㆍ유효성이 확립되지 않았다.

이 약은 경증의 간장애(Child-Pugh classification A) 환자에게 용량 조절 없이 투여될 수 있다. 중등증 또는 중증의 간장애 환자에서 이 약의 안전성ㆍ유효성이 확립되지 않았다.

이 약의 과량투여에 대한 특정한 치료는 존재하지 않으며, 과량투여 증상은 알려지지 않았다. 과량투여 시, 전문의는 일반적인 지지요법을 따라야 하며 대증적으로 치료하여야 한다.

개봉 후 1~30℃에서 최대 3개월 간 보관이 가능하며, 이 기간을 지난 후 남아 있는 약은 사용하지 않도록 한다.

1) 비임상 안전성 자료

① 반복독성

랫트와 개를 대상으로 한 최대 6개월 동안의 반복독성 시험에서, 올라파립 경구 일일 투여는 내약성이 우수하였다. 두 종 모두에서 독성에 대한 주요 일차 표적 기관은 골수였고, 이와 관련하여 말초 혈액학적 지표들의 변화를 동반하였다. 이러한 결과는 임상에서 나타난 것 보다 낮은 노출에서 발생하였고 투여 중단 4주 이내에 거의 회복되었다. 인간 골수 세포를 사용하는 체외(ex vivo) 시험에서도 올라파립이 인간 골수 세포에 대해 세포독성을 나타냄이 확인되었다.

② 유전독성

올라파립은 돌연변이 유발(mutagenic) 가능성은 나타나지 않았지만, 생체외 포유류 세포에서 염색체 이상 유발(clastogenic)이 나타났다. 랫트에게 경구투여 하였을 때 올라파립은 골수에서 소핵을 유도하였다. 이러한 염색체 변이원성은 올라파립의 일차 약리학과 일치하며, 인간에서 유전독성 가능성을 시사한다.

③ 생식독성

이 약은 수태능 및 초기 배발생시험에서 배자 치사 독성을 나타내었으나 교미와 수태율에는 영향이 없었다. 이 약은 수컷 랫트의 생식능력에는 영향을 주지 않았다.

랫드의 배태자 발생 독성시험에서 이 약은 인체 권장용량에서 예상되는 노출량 이하 용량 투여 시 배태자 독성 및 심각한 태자 기형을 유발하였다.