1) 이 약은 임부에게 투여 시 태아에 최기형성을 유발할 수 있다. 이 약을 투여 받은 임부에서의 적절한 비교연구는 수행된 바 없으므로 가임기 여성의 경우 이 약으로 치료 받는 동안에는 임신하지 않도록 한다. 만약 이 약을 임신 중 사용하게 되거나 이 약을 투여하는 동안 임신하게 되는 경우 환자는 반드시 태아에게 미치는 잠재적인 위험성을 숙지하고 있어야 한다. 이 약 투여 이후, 임신을 하여도 안전해지는 기간에 대해서는 알려진 바가 없다. 가임기의 여성은 이약으로 치료를 시작하기 전 난모세포 냉동보존에 관한 상담을 받도록 권고되어야 한다. (‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참고)

2) 남성은 이 약을 투여 받는 동안 및 투여 후 3개월까지 아이를 갖지 않도록 한다. 이 약의 치료 결과로 인한 불임 가능성 때문에, 남성은 치료를 시작하기 전 정자 보존에 대한 상담을 받도록 권고되어야 한다.

이 약에 과민성이 있는 것으로 알려진 환자, 임부 및 수유부

1) 간장애 환자

간 기능부전환자에서의 이 약 사용에 관한 자료는 없다. 따라서 이 약은 이러한 환자에게 주의하여 투여하여야 한다. 대사는 광범위하지만, 사이토크롬 P450계는 관련되어 있지 않을 것으로 보인다. 임상연구에서, 이 약은 아미노산전이효소가 정상치의 2배 이상 또는 혈청 빌리루빈>1.5mg/dL인 환자들에게는 투여되지 않았다.

2) 신장애 환자

신기능부전환자에서의 이 약 사용에 관한 자료는 없다. 따라서 이 약은 이러한 환자에게 주의하여 투여하여야 한다. 임상연구에서, 이 약은 혈청 크레아티닌 >2.0mg/dL인 환자들에게는 투여되지 않았다.

3) 심장질환

중증의 울혈성 심부전 또는 임상적으로 불안정한 심장질환의 과거력이 있는 환자는 임상연구에서 제외되었다. 따라서 이러한 환자들에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 정립되지 않았다.

투여중단, 투여용량 감소 및 교정 치료 후 가역성을 보인 일부 사례를 포함해 대상부전을 동반한 심근병증 사례가 국외 시판 후 보고되었다. 특히 심장 질환 병력이 있는 환자의 경우 심부전의 징후 및 증상을 모니터링 해야 한다.

4) 골수억제

골수형성이상증후군 또는 급성 골수성 백혈병 환자에서 발생하는 골수억제, 그리고 감염 및 출혈을 포함하는 골수억제의 합병증은 이 약의 치료로 악화될 수 있다. 이 약으로 인한 골수억제는 가역적이다. 전혈구 및 혈소판 수치를 임상적으로 명시된 대로, 그리고 매 투여 주기 이전에 정기적으로 측정하여야 한다. 골수억제 또는 이의 합병증이 있다면, 이 약의 투여를 중단하거나 용량을 감량하거나 또는 지지요법을 시작할 수 있다.

5) 호흡기계, 흉부, 종격 장애

이 약을 투여받은 환자에게 감염 병인의 징후가 없는 폐침윤, 기질화폐렴 및 폐섬유증을 포함하는 간질성 폐질환 사례가 보고되었다. 간질성 폐질환의 가능성을 배제하기 위해 폐질환 증상이 급성으로 발병하거나 이유가 밝혀지지 않고 악화된 환자의 경우 신중하게 평가한다. 만약 간질성 폐질환이 확인된다면 적절한 치료를 시작해야 한다.

이 약의 5일요법과 3일요법에서 발생한 가장 중요하고 빈번한 이상약물반응은 골수억제와 골수억제의 결과로 나타나는 이상반응이었다.

아래 보고된 이상약물반응은 유효한 이상반응정보를 종합적으로 평가하여 이 약의 사용과 타당하게 연관되었다고 판단된 이상반응이다. 각각의 사례와 데시타빈 주사제와의 인과관계를 충분하게 규명할 수는 없다. 또한 임상연구는 다양한 조건 하에 수행되었기 때문에, 본 임상연구에서 관찰된 이상약물반응의 비율을 또 다른 약물의 임상연구에서 관찰된 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 사용될 때 나타날 비율을 의미하지 않을 수 있다.

이상약물반응

이 약의 안전성은 682명의 급성 골수성 백혈병 및 골수형성이상 증후군 환자의 임상연구로 평가되었다 (D-0007, DACO-016, DACO-017, DACO-020, EORTC-01611 및 ID03-0180). 이러한 임상연구에서 이 약은 5일 요법 또는 3일 요법으로 투여되었다. 이러한 연구에서 보고된 이상약물반응을 다음의 표에 grade별 발현 빈도로 나누어 기술하였다 : 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게(≥1/100부터 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000부터 <1/100).

각 빈도 내에서 이상약물반응을 중대성이 높은 순서대로 나열하였다.

a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grade

b 폐렴, 요로감염, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 부비동염 제외

c 혈소판감소증과 관련된 출혈 및 사망 사례를 포함한다.

d 과민증, 약물 과민증, 아나필락시스 반응, 아나필락시스성 쇼크, 유사아나필락시스반응, 유사아나필락시스성 쇼크

* 사망 사례를 포함한다.

안전성 정보 요약

혈액학적 이상약물반응

∙ 이 약과 관련되어 가장 흔하게 보고되는 혈액학적 이상약물반응은 발열성 호중구감소증, 혈소판감소증, 호중구감소증, 빈혈, 백혈구감소증이다.

∙ 이 약을 투여 받은 환자에서 패혈성 쇼크, 패혈증 및 폐렴과 같은 중대한 감염 관련 이상약물반응이 보고되었다.

∙ 이 약을 투여받은 환자에게서 중증의 혈소판 감소증과 관련한 중추신경계(CNS) 출혈(1%) 및 위장관계(GI) 출혈(2%)과 같은 중대한 출혈관련 이상약물반응이 보고되었다.

∙ 혈액학적 이상약물반응은 전혈구 수의 주기적인 모니터링과 필요시 지지요법으로 조절되어야 한다. 지지 요법은 각 기관의 지침에 따라 예방적 항생제의 투여 그리고/또는 호중구감소증을 위한 성장 인자(예: G-CSF)의 투여 및 빈혈 또는 혈소판 감소증을 위한 수혈을 포함한다.

시판 후 사용경험

다음은 이 약의 시판 후 보고된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.

-급성 열성 호중구성 피부증 (Sweet^s 증후군)

-간질성 폐질환

∙ 이 약을 투여받은 환자에게 감염 병인의 징후가 없는 폐침윤, 기질화폐렴 및 폐섬유증을 포함하는 간질성 폐질환 사례가 보고되었다.

※ 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 551명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 71.69%(395/551명, 총 1,674건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 39.56%(218/551명, 총 381건)로, 발열성호중구감소증 8.35%(46/551명, 53건), 폐렴 7.99%(44/551명, 44건), 발열 2.9%(16/551명, 17건), 패혈증 2.54%(14/551명, 16건), 범혈구감소증 2.54%(14/551명, 15건), 호중구감소증 2.18%(12/551명, 13건), 패혈성쇼크 1.81%(10/551명, 10건), 무력증 1.45%(8/551명, 8건), 대장염 1.27%(7/551명, 7건), 연조직염 1.09%(6/551명, 6건), 호흡곤란 0.91%(5/551명, 5건), 급성골수성백혈병, 낙상, 설사, 의료기기관련감염, 진균폐렴, 흉막삼출 각 0.73%(4/551명, 4건), C반응단백질증가 0.54%(3/551명, 4건), 뇌출혈, 상기도감염, 세균혈증, 항문농양, 흡인성폐렴 각 0.54%(3/551명, 3건), 관절통, 근위약, 급성신장손상, 급성호흡곤란증후군, 기관지폐아스페르길루스증, 기흉, 뇌경색증, 담관암종, 대상포진, 두개내출혈, 발진, 비장경색, 비출혈, 빈혈, 심방세동, 약물발진, 요로감염, 요로성패혈증, 위장관출혈, 인플루엔자, 직장통, 폐색전증, 혈소판감소증, 호중구감소성패혈증 각 0.36%(2/551명, 2건), 가슴통증, 간농양, 간비장비대, 감염성척추염, 결핵성복막염, 결핵성심막염, 경막하혈종, 골절, 과민혈관염, 관상동맥질환, 구강통증, 궤양성대장염, 근육통, 급성간염, 급성심근경색증, 기관지염, 기질화폐렴, 뇌간증후군, 뇌혈관사고, 눈주위연조직염, 단순헤르페스식도염, 당뇨병, 대장궤양, 대퇴골경부골절, 두드러기, 두통, 만성골수단핵구백혈병, 만성신장병, 명치불편, 목농양, 목 종괴, 백혈구감소증, 백혈구증가증, 복막염, 복부농양, 복합부분발작, 부비동염, 부정맥, 사망, 사지농양, 상복부통증, 샅부위농양, 세균성관절염, 스테노트로포모나스검사양성, 식도정맥류, 식도칸디다증, 식욕감퇴, 심낭삼출, 심장정지, 악성질환의빈혈, 압박골절, 엔테로박터세균혈증, 연골막염, 외음부연조직염, 요골골절, 위막성대장염, 위샘암종, 위장염, 윤활낭염, 인플루엔자유사질환, 잇몸부기, 자살, 재발림프절변연부B세포림프종, 저혈압, 접합균증, 중독성발진, 직장궤양, 진균감염, 처치에의한출혈, 척골골절, 척추압박골절, 치농양, 치주염, 치통, 클레브시엘라폐렴, 탈수, 턱농양, 통풍관절염, 폐부종, 폐의악성신생물, 폐포자충폐렴, 폐포출혈, 포도구균감염, 포진피부염, 피하조직농양, 하지골절, 항문출혈, 헤모글로빈감소, 혈변배설, 혈소판수감소, 혈종, 혈중크레아틴인산활성효소증가, 호중구감소성대장염, 호중구수감소, 후두개염, 흑색변 각 0.18%(1/551명, 1건)가 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 16.33%(90/551명, 총 134건)로, 발열성호중구감소증 6.53%(36/551명, 42건), 폐렴 2.90%(16/551명, 16건), 범혈구감소증 2.00%(11/551명, 12건), 호중구감소증 1.81%(10/551명, 11건), 발열, 패혈증 각 1.09%(6/551명, 6건), 패혈성쇼크 0.54%(3/551명, 3건), 무력증, 요로성패혈증, 진균폐렴, 혈소판감소증 각 0.36%(2/551명, 2건), C반응단백질증가 0.18%(1/551명, 2건), 구강통증, 궤양성대장염, 급성간염, 급성신장손상, 기관지폐아스페르길루스증, 대장염, 백혈구감소증, 비출혈, 빈혈, 상기도감염, 설사, 세균혈증, 식도칸디다증, 식욕감퇴, 심방세동, 엔테로박터세균혈증, 연조직염, 외음부연조직염, 인플루엔자유사질환, 저혈압, 중독성발진, 직장통, 치농양, 항문농양, 혈변배설, 호중구감소성대장염, 호중구감소성패혈증, 호중구수감소 각 0.18%(1/551명, 1건)가 보고되었다.

예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 57.17%(315/551명, 1,053건)로 보고되었으며, 변비 9.26%(51/551명, 67건), 식욕감퇴 8.35%(46/551명, 54건), 무력증 7.26%(40/551명, 44건), 어지러움 4.9%(27/551명, 30건), AST증가 4.90%(27/551명, 29건), 불면증 4.36%(24/551명, 28건), ALT증가 4.17%(23/551명, 26건), 소화불량 3.99%(22/551명, 24건), 호흡곤란 3.45%(19/551명, 22건), 기침 3.27%(18/551명, 22건), 상기도감염 2.9%(16/551명, 19건), 근육통 2.72%(15/551명, 16건), 관절통, 등통증 각 2.18%(12/551명, 13건), 가려움, 발진 각 2.18%(12/551명, 12건), 입인두통증, 잇몸출혈 각 2.00%(11/551명, 11건), 사지통증 1.81%(10/551명, 12건), 상복부통증, 연조직염 각 1.81%(10/551명, 10건), 통증 1.63%(9/551명, 10건), 비인두염 1.45%(8/551명, 9건), 대장염 1.45%(8/551명, 8건), 오한 각 1.27%(7/551명, 10건), C반응단백질증가, 복통 각 1.27%(7/551명, 8건), 가슴불편함, 가슴통증, 고빌리루빈혈증, 두드러기, 치주염 각 1.27%(7/551명, 7건), 말초부종, 혈중크레아티닌증가 각 1.09%(6/551명, 8건), 식욕부진, 젖은기침 각 1.09%(6/551명, 7건), 배뇨곤란, 약물발진, 인플루엔자, 잇몸통증, 혈종 각 1.09%(6/551명, 6건) 등이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 20.33%(112/551명, 185건)로, 식욕감퇴 3.27%(18/551명, 20건), 변비 2.18%(12/551명, 18건), 무력증 2.18%(12/551명, 12건), AST증가 1.63%(9/551명, 10건), ALT증가, 잇몸출혈 1.09%(6/551명, 6건), 가려움, 근육통, 소화불량, 호흡곤란 각 0.73%(4/551명, 4건), 발진, 어지러움, 연조직염, 잇몸통증, 점출혈 각 0.54%(3/551명, 3건), 상기도감염, 진균폐렴, 타박상 각 0.36%(2/551명, 3건), 대상포진, 대장염, 말초부종, 요로성패혈증, 명치불편, 식욕부진, 혀통증 각 0.36%(2/551명, 2건), C반응단백질증가 0.18%(1/551명, 2건), 가슴불편함, 가슴통증, 감염성대장염, 고빌리루빈혈증, 골다공증, 구강칸디다증, 구강통증, 구강포진, 궤양성대장염, 근위약, 급성간염, 급성신장손상, 기관지폐아스페르길루스증, 기침, 망막출혈, 면역성저혈소판자색반, 백혈구수증가, 부신기능부전, 부종, 불면증, 비장비대, 상복부통증, 설염, 식도칸디다증, 심방세동, 약물발진, 외음부연조직염, 인플루엔자유사질환, 입술염, 입인두통증, 저혈압, 전신가려움증, 점막염증, 접합균증, 주사부위홍반, 중독성발진, 직장통, 출혈, 출혈반, 치농양, 치주염, 콧물, 탈모, 통증, 편도염, 편도장애, 피로, 피부백혈병, 항문농양, 혈변배설, 혈소판생성감소, 혈중크레아티닌증가, 혈중크레아틴인산활성효소증가, 혈청페리틴증가, 호산구증가증, 호중구감소성대장염, 후천적누관협착 각 0.18%(1/551명, 1건)이 보고되었다.

※ 재심사 이상사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

∙ 감염: 결핵균감염, 농양, 단순헤르페스, 대상포진, 연조직염, 포도상균감염

∙ 근골격계 : 골격통, 관절통, 다리통증(사지통증), 등통증

∙ 내분비계: 부신기능부전

∙ 대사 및 영양계: 식욕부진, 철대사장애

∙ 비뇨생식기계: 핍뇨, 혈뇨

∙ 소화기계: 구강출혈, 궤양성구내염, 대장염, 항문통, 변비, 설염, 소장염, 식사장애, 잇몸염, 잇몸출혈, 직장출혈, 치질, 치통, 혀궤양형성, 흑색변

∙ 신경계: 뇌출혈

∙ 이비인후과계: 청력감소

∙ 전신 및 투여부위 이상: 명시안된출혈, 무력증, 의료기구합병증(의료기기관련감염, 의료기구통증), 추락

∙ 피부 및 피하조직계: 모낭염, 자색반, 피부질환, 혈종

∙ 혈액 및 림프계: C반응단백질증가, SGOT증가, SGPT증가, 빌리루빈혈증, 저단백혈증, 저칼륨혈증

∙ 호흡기계: 객혈, 기침, 상기도감염, 인두염, 폐부종, 호흡곤란, 흉막삼출

1) 전혈구수 및 혈소판 수치 측정

이 약의 투여는 호중구감소증 및 혈소판감소증과 관련되어 있다. 전혈구수 및 혈소판 수치는 반응과 독성을 모니터 하기 위해 필요시 그러나 적어도 매 투여 주기 이전에 측정되어야 한다. 첫 주기 권장 용량 투여 후 다음 주기 용량은 용법용량에 기술된 대로 조정되어야 한다. 담당의는 환자에서 감염의 예방 또는 치료를 위한 성장인자 그리고/또는 항균제의 조기 투여의 필요성을 고려해 보아야 한다. 골수억제 및 호중구감소증의 악화가 첫째 또는 두 번째 치료주기에서 더 빈번하게 발생할 수 있고 이는 반드시 기저 질환의 진행을 나타내는 것은 아니다.

데시타빈에 대한 약물상호작용연구는 수행되지 않았다.

이 약은 순차적 인산화반응에 의해 활성화되는 다른 약물 (세포내 phosphokinase를 통해) 그리고/또는 데시타빈 비활성화와 연관된 효소에 의해 대사되는 다른 약물(예를 들어 cytidine deaminase)과의 상호작용 가능성이 있다. 따라서 이 약과 이러한 약물을 병용할 때 주의하여 투여하여야 한다.

사람의 간 마이크로좀을 사용한 in vitro 연구결과 데시타빈은 사이토크롬 P450효소를 저해하거나 유도하지 않을 것임을 시사하였다. In vitro 대사연구결과 데시타빈은 사람의 간 사이토크롬 P450 효소의 기질이 아님을 보였다. 데시타빈의 대사는 P450효소에 의한 것이 아니고, 산화탈아민화에 의하여 매개된다.

데시타빈의 혈장 단백 결합은 미미하여(1%미만), 더욱 강하게 혈장 단백 결합하는 약물로의 치환으로 인한 상호작용은 예상되지 않는다.

1) 임부

이 약은 임부에게 투여 시 태아에 위험을 유발할 수 있다. 데시타빈이 임신 8,9,10 또는 11일에 단회 복강 내 투여(0, 0.9 및 3.0mg/m2, 각각 임상적으로 일일 권장 용량의 약 2% 및 7%)된 마우스에서 발육독성이 관찰되었다. 모체에 독성은 관찰되지 않았으나 3mg/m2용량에서 태자 생존이 감소되었고, 모든 용량에서 태자의 체중감소가 관찰되었다. 3mg/m2용량은 매 치료에 대해 과잉늑골(두 군 모두), 척추와 늑골의 융합, 구개열, 척추기형, 뒷다리기형, 앞 또는 뒷 발가락 기형을 포함한 특징적 태자 기형을 유발하였다. 랫트에서 데시타빈을 임신 9-12일에 2.4, 3.6 또는 6mg/m2 (각각 임상적 권장 일일 용량의 약 5, 8, 13%)를 단회 복강투여 한 경우에서 모체독성은 관찰되지 않았다. 임신 9일에 데시타빈 투여시에는 모든 용량에서 살아있는 태자가 관찰되지 않았다. 태자 생존의 유의한 감소 및 태자 체중감소가 3.6mg/m2 이상의 용량에서 데시타빈이 임신 10일째 투여 되었을 때 관찰되었다. 척추 및 늑골 이상 빈도의 증가가 모든 용량군에서 관찰되었고, 안구돌출증, 바깥뇌증, 구개열 발생 증가가 6.0mg/m2 용량에서 관찰되었다. 태자의 앞발가락 기형 발생의 증가가 3.6mg/m2 이상의 용량에서 관찰되었다. 앞다리 및 뒷다리 장골의 크기감소 및 골화가 6.0mg/m2의 용량에서 관찰되었다.

2) 수유부

데시타빈 또는 그 대사체가 사람의 모유로 분비되는지 알려져 있지 않다. 많은 약물들이 모유로 분비되고 유아에 대한 이 약의 잠재적 중대한 이상반응 때문에 모체에 대한 이 약의 중요성을 고려하여 이 약을 중단할 지에 대한 결정을 내려야 한다.

소아에서의 안전성과 유효성은 확립되어있지 않다.

노인환자는 일반적으로 젊은 성인환자와 같은 용량으로 투여되었다. 독성으로 인한 용량 조정은 일반환자에 대해 규정된 대로 수행되어야 한다. 노인과 젊은 성인 환자 간 반응 차이는 발견되지 않았으나 몇몇 노인환자에서 더 큰 감수성이 나타났다.

전혈구수 및 혈소판 수치는 반응과 독성을 모니터 하기 위해 필요 시 그러나 적어도 매 투여 주기 이전에는 측정되어야 한다. 간 효소수치 및 혈청 크레아티닌 수치는 치료 시작 이전에 측정되어야 한다.

이 약 과량투여에 대한 해독제는 알려진 바 없다. 과량의 용량은 지속되는 호중구감소증과 혈소판감소증을 포함한 골수억제의 증가와 관련되어 있다. 과량투여의 경우 표준 보조 수단이 취해져야 한다.

이 약이 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 환자들은 이 약으로 치료받는 중에 빈혈과 같은 바람직하지 않은 효과를 경험할 수 있음을 인지해야 한다. 그러므로 차를 운전하거나 기계를 조작할 때는 주의해야 한다.

1) 이 약은 주사용 멸균수 10mL로 무균상태에서 조제되어야 한다; 이는 pH 6.7-7.3에서 mL당 약 5.0mg의 데시타빈을 함유한다. 이 용액을 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 덱스트로스 주사액으로 희석하여 최종 약물 농도가 0.1-1.0 mg/mL이 되도록 한다.

2) 조제 후 15분 이내에 사용되지 않는다면 희석액은 차가운(2-8°C) 점적주입액을 사용하여 조제하고 투여 전 최대 4시간 까지 2-8°C에서 보관되어야 한다.