이 약의 주성분 및 첨가제 성분에 과민증이 있는 환자

다음의 이상반응은 별도의 항목에 자세히 설명되어 있다. (‘2. 일반적 주의’ 참조)

● 혈소판 감소증

● 소화기계

● 말초신경병증

● 말초부종

● 피부계

● 간독성

1) 치료적 확증 임상 시험에서의 경험

임상 시험들은 다양한 조건에 따라 실시되므로, 한 가지 약물의 임상 시험들에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서의 발생률과 직접적으로 비교할 수는 없으며, 실제 관찰되는 발생률을 반영하지 못할 수도 있다.

이 약의 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상 시험의 안전성 모집단은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종 환자 720명으로, 이들은 익사조밉을 레날리도마이드 및 덱사메타손과 병용하여 투여하거나 (익사조밉요법군 360명), 위약을 레날리도마이드 및 덱사메타손과 병용하여 투여하였다 (위약요법군 360명).

익사조밉요법군에서 가장 흔하게 보고되고(20% 이상), 위약요법군에 비해 더 높은 빈도로 보고된 이상반응은 설사, 변비, 혈소판 감소증, 말초 신경병증, 오심, 말초 부종, 구토, 등의 통증이었다. 환자의 2% 이상에서 보고된 중대한 이상반응은 혈소판 감소증 (2%) 및 설사 (2%)였다. 각각의 이상 반응에서, 3가지 약물 중 한 가지 이상을 중단한 환자의 비율은 익사조밉요법군에서 1% 이하였다.

표 1은 환자의 5% 이상에서 발생하고, 익사조밉요법군과 위약요법군 간에 5% 이상 차이가 있는 이상 반응을 요약한 것이다.

아래의 표 2는 이상반응 및 실험실 검사 자료로부터 통합된 이상반응 정보이다.

눈의 이상

눈의 이상은 많은 다양한 이상반응 용어로 보고되었으나, 통합하였을 때 그 빈도는 익사조밉요법군 환자에서 26%, 위약요법군 환자에서 16%로 나타났다. 가장 흔한 이상반응은 흐릿한 시야 (익사조밉요법군에서 6%, 위약요법군에서 3%), 안구 건조(익사조밉요법군에서 5%, 위약요법군에서 1%), 결막염(익사조밉요법군에서 6%, 위약요법군에서 1%)이었다. 3등급 이상반응은 익사조밉요법군 환자의 2%와 위약요법군 환자의 1%에서 보고되었다.

2) 무작위 배정 대조 시험 외에서 보고된 이상반응

다음의 중대한 이상반응은 각각 1%미만의 빈도로 보고되었다: 급성 열성 호중구성 피부질환(Sweet증후군), 스티븐-존슨 증후군, 횡단성 척수염, 가역적 후두부 뇌병증 증후군, 종양 용해 증후군, 혈전성 혈소판 감소성 자반증

1) 혈소판 감소증

이 약의 투여 시 혈소판 감소증이 보고되었다. 혈소판 수치의 최저 수준은 매 28일 주기의 14-21일 사이에 전형적으로 나타나며, 다음 주기 시작 시까지 기저 수준으로 회복된다. 익사조밉요법을 받은 환자의 3%, 위약요법을 받은 환자의 1%에서 치료 기간 중 10,000/mm³ 이하의 혈소판 수치 감소가 나타났다. 두 요법 모두에서 5000/mm³ 이하의 혈소판 수치를 보인 환자는 1% 미만이었으며, 혈소판 감소증으로 인한 약물투여 중단은 두 요법에서 유사하게 나타났다. (익사조밉요법군의 1% 미만 및 위약요법군의 2%가 세 가지 약물 중 한 가지 이상을 중단하였다). 혈소판 수혈을 받은 비율은 익사조밉요법군에서 6%, 위약요법군에서 5%였다.

이 약의 투여 기간 중에는 적어도 매월 혈소판 수치를 모니터링한다. 처음 3 주기 동안은 더 자주 모니터링하는 것을 고려한다. 혈소판 감소증이 발생하는 경우, 용량 조절[용법용량 참조] 및 표준의료지침에 따른 혈소판 수혈로 관리한다.

2) 소화기계

이 약의 투여 시 설사, 변비, 오심, 구토가 보고되었으며, 때때로 지사제, 항구토제의 사용 및 지지 요법이 필요하였다. 설사가 익사조밉요법군 환자의 42%에서 보고되었고, 위약요법군 환자의 36%에서 보고되었으며, 변비는 각각 34%와 25%, 오심은 26%와 21%, 구토는 22%와 11%에서 각각 보고되었다. 설사로 인해 세 가지 약물 중 한 가지 이상을 중단한 비율은 익사조밉요법군의 1%, 위약요법군의 1% 미만이었다. 3 또는 4 등급의 이상반응이 발생하는 경우, 용량을 조절한다.[용법용량 참조]

3) 말초 신경병증

말초 신경병증 이상반응의 대부분은 1등급(익사조밉요법군에서 18%, 위약요법군에서 14%) 및 2등급 (익사조밉요법군에서 8%, 위약요법군에서 5%)이었다. 3등급의 말초 신경병증 이상반응은 두 요법 모두 2%에서 보고되었고, 4등급 또는 중대한 이상반응은 없었다.

가장 흔하게 보고된 이상반응은 말초 감각 신경병증으로(익사조밉요법군 및 위약요법군에서 각각 19%와 14%), 말초 운동 신경병증은 어떤 요법에서도 흔하게 보고되지 않았다(<1%). 말초 신경병증으로 세 가지 약물 중 한 가지 이상을 중단한 비율은 두 요법 모두에서 1%로 나타났다. 이 약을 투여받는 환자들의 신경병증 증상에 대해 모니터링을 해야하며, 말초신경병증이 새롭게 나타나거나 악화되는 경우 용량조절이 필요할 수 있다. [용법용량 참조]

4) 말초 부종

말초 부종은 익사조밉투여군 및 위약요법군 환자의 25% 및 18%에서 각각 보고되었다. 말초 부종 이상반응의 대부분은 1등급(익사조밉요법군 16%, 위약요법군 13%) 및 2등급(익사조밉요법군 7%, 위약요법군 4%)이었다.

3등급의 말초 부종은 익사조밉요법군 및 위약요법군 환자의 2%와 1%에서 각각 보고되었다. 4등급의 말초 부종은 보고되지 않았으며, 말초 부종으로 인한 약물투여중단 역시 보고되지 않았다. 필요에 따라 근본 원인을 평가하고, 대증 치료를 제공한다. 3 또는 4 등급 증상이 발생하는 경우, 덱사메타손의 허가사항에 따라 덱사메타손 용량을 조절하거나, 이 약의 용법용량을 참조하여 용량을 조절한다. [용법용량 참조]

5) 피부계

발진은 익사조밉요법군의 19%, 위약요법군의 11%에서 보고되었다. 발진 이상반응의 대부분은 1등급(익사조밉요법군에서 10%, 위약요법군에서 7%) 또는 2등급(익사조밉요법군에서 6%, 위약요법군에서 3%)이었다. 3등급의 발진은 익사조밉요법군 환자의 3%, 위약요법군 환자의 1%에서 보고되었다. 4등급 또는 중대한 이상반응의 발진은 보고되지 않았다. 두 군에서 보고된 가장 흔한 형태의 발진은 반구진 발진 및 반점성 발진이었다. 발진으로 인해 세 가지 약물 중 한 가지 이상을 중단한 비율은 두 군 모두에서 1% 미만이었다. 2등급 이상의 발진이 발생하는 경우, 지지 치료 또는 용량 조절로 관리한다.[용법용량 참조]

6) 간독성

약물로 유도된 간손상, 간세포 손상, 지방간, 간 담즙울체 및 간 독성은 익사조밉요법군에서 각각 1%미만으로 보고되었다. 간장애의 경우 익사조밉요법군의 6%, 위약요법군의 5%에서 보고되었다. 3 또는 4 등급의 증상에 대해서는 간 효소를 정기적으로 모니터링하고, 용량을 조절한다.[용법용량 참조]

7) 배태자 독성

이 약은 작용 기전 및 동물시험에서의 결과에 근거할 때, 임신한 여성에게 투여하였을 때 태아에게 유해할 수 있다. 이 약을 사용한 임신한 여성에 대한 적절한 대조 임상 시험은 없다. 이 약은 임신한 랫트 및 토끼에게 권장 용량을 투여한 환자에게서 관찰되는 노출보다 약간 더 높은 용량으로 투여하였을 때 배태자 독성을 일으켰다.

이 약을 임신 중에 투여하였거나 투여 중에 임신이 되는 경우, 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 환자에게 통지해야 한다. 임신 가능성이 있는 남성 및 여성 환자들은 치료 기간 및 치료 후 90일 간은 반드시 효과적인 피임법을 실시해야 한다.

1) 강력한 CYP3A4 유도제

이 약은 강력한 CYP3A4유도제(리팜핀, 페니토인, 카바마제핀, St. John’s Wort)와의 병용투여를 피한다.

1) 임부에 대한 투여

여성들의 경우, 이 약을 투여하는 동안 피임을 실시해야한다.

위해성 요약

이 약은 작용 기전 및 동물시험에서의 결과에 근거할 때, 임신한 여성에게 투여하였을 때 태아에게 유해할 수 있다. 이 약을 사용한 임신한 여성에 대한 적절한 대조 임상 시험은 없다. 이 약은 임신한 랫트 및 토끼에게 권장 용량을 투여한 환자에게서 관찰되는 노출보다 약간 더 높은 용량으로 투여하였을 때 배태자 독성을 일으켰다.

이 약을 임신 중에 투여하였거나 투여 중에 임신이 되는 경우, 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 환자에게 통지해야한다.

동물시험 결과

임신한 토끼에 대한 배태자 발달 시험에서, 모체에도 독성을 나타내는 용량에서 (≥ 0.3 mg/kg) 태자 골격 변화 및 비정상(꼬리 척추뼈 융합, 요추 개수, 완전한 과잉 늑골)이 증가하였다. 0.3 mg/kg에 해당하는 토끼에서의 노출은 권장 용량인 4mg에서의 임상적 시간 평균 노출의 1.9배였다. 랫트 용량 범위 결정 배태자 발달 시험에서, 모체 독성을 나타내는 용량에서 태자 체중이 감소하였고, 태자 생존 감소의 경향 및 0.6mg/kg에서 착상 후 소실 증가를 나타내었다. 0.6mg/kg 용량에 해당하는 랫트의 노출은 권장 용량인 4mg에서의 임상 시간 평균 노출의 2.5배였다.

2) 수유부에 대한 투여

이 약 또는 이 약의 대사체가 모유로의 이행여부는 알려져 있지 않다. 많은 약물들이 유즙으로 이행하므로, 결과적으로 수유를 받는 영아에서 이상반응의 가능성이 있을 수 있다. 이 약을 투여하는 동안 여성들에게 수유를 중단하도록 지도해야한다.

3) 가임 여성 및 남성

피임: 임신 가능성이 있는 남성 및 여성 환자들은 치료 기간 및 치료 후 90일 간은 반드시 효과적인 피임법을 실시해야 한다.

불임: 이 약으로 수태능 시험은 실시되지 않았다. 그러나 랫트와 개에 대한 비임상시험에서 수컷 또는 암컷의 생식기관에 대한 영향은 없었다.

이 약의 소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

이 약의 임상 시험에 포함된 총 환자들 중, 55%는 65세 이상이었고, 17%는 75세 이상이었다. 이들 고령의 시험대상자와 연령이 낮은 시험 대상자 간에 안전성 또는 유효성에서 전반적인 차이는 관찰되지 않았으며, 기타 보고된 임상 경험은 고령자와 연령이 낮은 환자 간에 반응의 차이를 확인하지 못하였으나, 일부 고령자에서 더 큰 민감성을 배제할 수 없다.

중등증(총 빌리루빈 수치 1.5 ~ 3배 정상상한치) 또는 중증(총 빌리루빈 수치 3배 정상상한치 이상)의 간장애 환자들에서, 평균 곡선 하 면적(AUC)는 정상 간 기능을 가진 환자들에 비해 20% 증가하였다. 중등증 또는 중증의 간장애 환자에서는 이 약의 시작용량을 3mg로 낮추어야 한다.

중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 30mL/min 미만) 또는 투석을 요하는 말기 신장애(ESRD) 환자에서, 평균 곡선 하 면적(AUC)는 정상 신기능을 가진 환자에 비해 39% 증가하였다. 따라서 중증의 신장애 환자 또는 투석을 요하는 말기 신장애 환자에서는 이 약의 시작 용량을 3mg로 낮추어야 한다. 이 약은 투석으로 제거되지 않으므로, 투석 시점과 관계없이 투여할 수 있다.

신장애 환자에서의 레날리도마이드 용량은 레날리도마이드 허가사항을 참조한다.

이 약의 과량 투여에 대한 알려진 특이적 해독제는 없다. 과량투여가 발생하는 경우, 이상반응을 관찰하고 적절한 대증치료를 실시한다.

이 약은 세포독성이 있으므로 캡슐을 열거나 부수어서는 안된다. 캡슐의 내용물에 직접 접촉하는 것을 피해야 하며, 캡슐이 손상된 경우 내용물이 피부나 눈에 직접 닿는 것을 피한다. 만약 피부에 접촉하였을 경우에는 비누와 물을 이용하여 완전히 씻어내고, 눈에 접촉하였을 경우에는 흐르는 물로 완전히 씻어낸다.

심장 전기생리학

이 약은 245명의 환자로부터 얻은 자료에 대한 약동학-약력학 분석에 근거한 임상적으로 관련된 노출에서, QTc 간격을 연장시키지 않았다.

흡수

경구 투여 후, 익사조밉의 최고 혈장 농도에 도달하는데 걸린 시간의 중앙값은 1시간이었다. 평균 절대 경구 생체이용률은 모집단 PK 분석에 근거할 때 58%였다. 익사조밉 AUC는 0.2에서 10.6mg의 용량 범위에서 용량 비례적으로 증가한다.

단회 4mg의 익사조밉을 투여한 환자를 대상으로 실시된 음식의 영향 시험 결과, 고지방식은 익사조밉 AUC를 28% 감소시켰고, 최대 혈장 농도(C_max)를 69% 감소시키는 것으로 확인되었다.

분포

익사조밉은 혈장 단백질에 99%결합하며, 혈액-혈장비 10으로 적혈구로 분포된다. 정상 상태 분포 용적은 543L이다.

소실

모집단 PK 분석에 근거할 때, 전신 청소율은 약 1.9 L/hr이었으며, 개인 간 변동성은 44%였다. 익사조밉의 말단 반감기(t_1/2)는 9.5일이었다. 매주 경구 투여 후, 축적비는 2배로 확인되었다.

대사

방사선 표지 용량의 경구 투여 후, 익사조밉은 혈장 내 총 약물 관련 물질의 70%를 나타내었다. 다양한 CYP 효소 및 non-CYP 단백질에 의한 대사는 익사조밉에 대한 주요 배설기전으로 예상된다. 임상적으로 관련된 익사조밉 농도에서, 인체 cDNA 발현 시토크롬 P450 isozyme을 사용한 in vitro 시험은 특이적 CYP isozyme이 익사조밉 대사에 우세한 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었다. 임상 농도보다 높은 농도에서, 익사조밉은 다양한 CYP isoform에 의해 대사되었으며, 평가된 상대적 영향은 3A4(42%), 1A2(26%), 2B6 (16%), 2C8(6%), 2D6(5%), 2C19(5%) 및 2C9(<1%)였다.

배설

진행성 암 환자 5명에게 ¹⁴C-ixazomib을 단회 경구 투여한 후, 투여한 방사능의 62%가 소변으로 배설되었으며, 22%가 분변으로 배설되었다. 미변화체 익사조밉은 소변으로 회수된 투여한 용량의 <3.5%를 차지하였다.

특수 집단

연령, 성별, 인종

모집단 PK 분석에 근거할 때, 연령(23-91세), 성별, 체표면적(범위 1.2-2.7m²), 또는 인종이 익사조밉의 청소율에 미치는 임상적으로 의미있는 영향은 없었다.

간장애

익사조밉의 약동학은 모집단 PK 분석에 근거할 때 정상 간 기능을 가진 환자와 경증의 간장애 환자(총 빌리루빈 ≤ ULN(정상상한치) 및 AST > ULN(정상상한치) 또는 총 빌리루빈 > 1-1.5 x ULN(정상상한치) 및 모든 AST)들에서 유사하였다.

익사조밉의 약동학은 정상 간 기능을 가진 환자에서 4 mg (N=12), 중등증의 간장애 환자에서 2.3 mg (총 빌리루빈 > 1.5-3 x ULN(정상상한치), N=13) 또는 중증의 간장애 환자에서 1.5 mg (총 빌리루빈 > 3 x ULN(정상상한치), N=18)에서 확인되었다. 용량-정규화 평균 AUC는 중등증 또는 중증의 간장애 환자에서 정상 간 기능을 가진 환자들에 비해 20% 더 높았다.

신장애

익사조밉의 약동학은 모집단 PK 분석에 근거하였을 때, 정상 신 기능 환자 및 경증 또는 중등증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 ≥ 30 mL/min)에서 유사하였다.

정상 신 기능(크레아티닌 청소율≥ 90 mL/min, N=18), 중증의 신장애 (크레아티닌 청소율 < 30 mL/min, N=14), 또는 투석을 요하는 말기 신장애(ESRD) (N=6)를 나타내는 환자들에서 3mg 용량 투여로 익사조밉의 약동학을 확인하였다. 평균 AUC는 중증의 신장애 환자 또는 투석을 요하는 말기 신장애(ESRD) 환자에서 정상 신 기능 환자에 비해 39% 더 높았다. 혈액 투석 과정에서 측정된 투석 전과 투석 후 익사조밉 농도는 유사하였으며, 이는 익사조밉의 투석이 불가능함을 시사한다.

닌라로(NINLARO)와 레날리도마이드 및 덱사메타손 병용의 유효성과 안전성이 이전에 최소 한 번 치료를 받았던 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종 환자들을 대상으로 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 다기관 임상시험에서 평가되었다. 레날리도마이드 또는 프로테아좀 억제제에 불응성인 환자들은 이 시험에서 제외시켰다.

총 722명의 환자들은 1:1의 비로 무작위배정 되어 질병 진행 시까지 또는 용인할 수 없는 독성이 발생될 때까지 닌라로, 레날리도마이드 및 덱사메타손의 병용요법 (N=360; 닌라로 요법) 또는 위약, 레날리도마이드 및 덱사메타손 (N=362; 위약 요법)의 병용 요법을 받았다. 무작위배정은 이전에 치료 받은 횟수(1 vs. 2 또는 3), 골수종 국제병기분류(ISS)(I 또는 II 단계 vs. III 단계) 및 (노출된 또는 새롭게 사용하는) 프로테아좀 억제제를 사용한 이전 치료 등에 따라 분류되었다.

환자들의 23% (N=166)는 경쇄질환(light chain disease)을 나타냈고 환자들의 12% (N=87)는 자유 경쇄로 측정 가능한 질환(free light chain-measurable only)만 나타냈다.

레날리도마이드 처방 정보에 따라 두 치료군의 모든 환자를 대상으로 항응고요법(thromboprophylaxis)이 권장되었다. 진토제는 닌라로를 투여 받고 있는 환자들의 19% 및 위약을 투여 받고 있는 환자들의 12%에서 사용되었으며, 항바이러스제는 각각 64% 및 60%에서 사용되었고, 항히스타민제는 각각 27% 및 19%에서 사용되었다. 이러한 약물들은 증상의 예방 및/또는 관리로서 의사의 재량에 따라 환자들에게 투여되었다.

환자들은 1일, 8일 및 15일째 닌라로 4mg 또는 위약 그리고 1일부터 21일까지 레날리도마이드(25mg) 및 28일 주기 중 1, 8, 15 및 22일째 덱사메타손(40mg)을 투여 받았다. 신장애 환자들은 처방 정보에 따라 레날리도마이드의 초회 용량을 투여 받았다. 치료는 질병 진행 시까지 또는 용인할 수 없는 독성이 발생될 때까지 지속되었다.

표 3은 이 시험에서 베이스라인 환자 및 질환 특성을 요약한다. 베이스라인 인구통계학적 및 질환 특성은 시험 투여법 간에 균일한 분포를 나타냈고 유사하게 나타났다.

표 3. 베이스라인 환자 및 질환 특성

* 이전에 받은 모든 치료에서 안정된 질환 또는 질환 진행의 최적의 반응으로 정의되는 일차적 불응성은 닌라로 요법과 위약 요법에서 환자들의 각각 7% 및 6%에서 문서로 입증되었다.

이 약의 유효성은 중앙 실험실 결과에 기초하여 눈가림 상태를 유지한 독립심사위원회(IRC)가 평가한 바와 같이 2011 국제 골수종 실무 그룹(IMWG) 의견일치 균일 응답 기준에 따라 무진행 생존기간(PFS)에 의해 평가되었다. 반응은 질병 진행 시점까지 4주마다 평가되었다.

이 약의 허가는 위약 요법과 비교하여 닌라로 요법의 PFS의 통계적으로 유의한 개선에 근거했다. PFS 결과는 표 4에 요약되어 있고 그림 1에 제시되어 있다.

표 4. 무진행 생존기간 및 반응률

NE: 평가 불가능.

* 위험비는 층화된 Cox 비례위험회귀모델에 기초합니다. 1미만의 위험비는 닌라로 요법의 이득을 나타냅니다.

† P-값은 층화된 로그순위검증에 근거합니다.

닌라로 요법에서 반응 시작 시간의 중앙값은 1.1개월이었고 위약 요법에서는 1.9개월이었다. 반응 지속기간의 중앙값은 반응 평가가 가능한 환자군에서 응답자들에 대해 닌라로 요법에서는 20.5개월이었고 위약 요법에서는 15개월이었다.

그림 1. 무진행 생존기간에 대한 카플란-마이어 그래프

비추론적 PFS분석은 372건의 PFS사건을 대상으로 23개월(중앙값)의 추적관찰을 통해 실시되었다. PFS의 위험비는 위약 요법과 비교하여 닌라로 요법에 대해 0.82 (95% 신뢰구간 [0.67, 1.0]) 이었으며, 추정된 PFS 중앙값은 닌라로 요법에서 20개월이었고 위약 요법에서 15.9개월이었다. 이와 동시에, 예정된 중간 전체 생존(OS) 분석이 최종 OS 분석의 요구되는 사망 건수의 35%를 사용하여 실시되었는데, 닌라로 요법에서 사망건수는 81건이었고 위약 요법에서는 90건이었다. OS 이득은 문서로 입증되지 않았다.

비임상 독성 (발암성, 돌연변이유발, 생식력 장애)

익사조밉(ixazomib)은 박테리아를 이용한 복귀 돌연변이 시험에서 변이원성이 나타나지 않았다. 익사조밉은 인간 말초혈액 림프구에서 체외 염색체이상 시험에서 양성으로 판단되었다.

그러나 익사조밉은 마우스를 대상으로 실시한 골수 체내 소핵 시험에서 염색체이상을 유발하지 않았으며 위와 간에서 평가된 것과 같이, 마우스를 대상으로 체내 코멧 분석에서 음성으로 나타났다. 익사조밉을 사용한 발암성 시험은 실시되지 않았다.

랫트와 토끼를 대상으로 실시한 발달 독성 시험에서는 익사조밉의 모체 독성 용량 미만의 직접적인 배태자 독성을 나타내지 않았다. 수태능 및 초기배 발생시험 및 출생 전후 발생시험이 익사조밉을 사용하여 실시되지 않았으나, 생식 조직의 평가가 전신 독성 시험에서 실시되었다. 랫트를 대상으로 최대 6개월 시험 및 개를 대상으로 최대 9개월 시험에서 수컷 또는 암컷 생식장기를 대상으로 익사조밉으로 인한 효과는 없었다. 끝.