1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

3. 이상반응

4. 일반적 주의

5. 상호작용

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

7. 소아에 대한 투여

8. 과량투여시의 처치

9. 보관 및 취급상의 주의사항

10. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

① 엠파글리플로진/리나글립틴 병용

인슐린 경로 및 β–세포 기능에 독립적인 엠파글리플로진의 작용기전은 현재 제2형 당뇨병 치료에 사용되는 의약품들과 작용기전이 다르며 보완적인 작용을 한다. 그러므로 엠파글리플로진의 유효성은 DPP-4 저해제와 같은 다른 작용기전을 가지고 있는 다른 약물들에 추가적인 것으로 발견되었다.

당뇨성ZDF랫트에 엠파글리플로진과 리나글립틴을 개개의 단일제로 투여하였을 때, 따로 개별적으로 단일요법으로 투여한 경우에 비해 우수한 혈당조절 효과를 나타내었다. 엠파글리플로진과 리나글립틴을 당뇨성 db/db 마우스에 장기간 병용투여시 인슐린 민감도를 유의하게 개선하였다(euglycemic-hyperinsulinemic clamp studies로 평가). 개선된 인슐린 민감도는 각각의 단일요법보다 유의하게 우수하였다.

② 엠파글리플로진

엠파글리플로진은 가역적이고 강하고 선택적인 SGLT-2 경쟁적 저해제로서 IC₅₀는 1.3nM이다. 위장에서 글루코스 흡수에 관여하는 인체 SGLT1보다 SGLT2에 대해서 5000배의 선택성(IC₅₀=6278nM)을 가지고 있다. 신장에서 여과된 글루코스는 SGLT-2에 의해 거의 완전히 재흡수(최대 90%)되며 네프론의 근위세뇨관의 S1과 S3 분절의 SGLT-1에 의해서는 보다 적은 양이 재흡수된다. 신장에서 글루코스의 재흡수를 억제하는 엠파글리플로진은 단회 경구 투여 및 장기 투여 시 글루코스의 뇨배설을 증가시킴으로써 혈당 저하를 유도한다. 엠파글리플로진은 당의 뇨배설 효과에 더불어 열량 감소를 통해 체중 감소도 유도한다.

엠파글리플로진은 글루코스의 신장 재흡수를 감소시킴으로써 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 개선한다. 이러한 당의 뇨배설을 통하여 제거되는 글루코스의 양은 혈중 글루코스의 농도 및 GFR에 의존한다. 제2형 당뇨병 환자의 SGLT-2저해를 통해 과량의 글루코스가 뇨를 통해 배설된다.

인슐린에 대해 독립적으로 작용하는 엠파글리플로진은 저혈당의 위험성이 낮다.

엠파글리플로진과 함께 관찰된 당의 뇨배설은 경등도의 이뇨효과를 통해 중등도의 혈압 감소 효과에 기여할 수 있다.

③ 리나글립틴

리나글립틴은 인크레틴 호르몬인 GLP-1 및 GIP (글루카곤양 펩티드 1, 글루코스 의존 인슐린 친화성 폴리펩티드)의 비활성화에 관여하는 효소인 DPP-4효소를 억제한다. 리나글립틴은 매우 효율적으로 DPP-4에 가역적으로 결합하여 활성 인크레틴의 양을 증가시키고 활성을 연장시킨다. 리나글립틴은 시험관내에서 선택적으로 DPP-4에 결합하고 DPP-8 또는 DPP-9 활성 대비 약 10000배 이상의 선택성을 나타낸다. GLP-1과 GIP는 정상적으로 혈당이 증가되었을 경우 인슐린의 생합성을 증가시키고 췌장 베타 세포에서의 분비를 촉진시킨다. 또한 GLP-1은 췌장 알파세포에서 글루카곤 분비를 감소시킴으로써 간의 글루코스 생산을 감소시킨다. 리나글립틴은 글루코스 의존적으로 인슐린의 분비를 증가시키고 글루카곤 분비를 감소시킴으로서 전체적으로 글루코스 항상성을 개선시킨다.

2) 약동학적 정보

고정용량복합제의 약동학

이 약의 개별 주성분에 대한 흡수와 흡수율은 엠파글리플로진과 리나글립틴 각각의 단일 정제를 투여했을 때의 생체이용률과 동등하였다.

엠파글리플로진과 리나글립틴의 약동학적 특성은 건강한 자원자 및 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 광범위하게 평가되었다. 건강한 자원자와 제2형 당뇨병 환자 간에 임상적으로 유의한 약동학적 차이가 관찰되지 않았다.

개별 주성분의 약동학

① 엠파글리플로진

흡수

엠파글리플로진을 경구투여 시 투여 후 최대 혈중농도 t_max중앙값이 1.5시간으로 빠르게 흡수되었다. 혈중 농도는 빠른 분포 단계를 거처 상대적으로 느린 종말 단계 등의 2단계로 감소되었다. 전신 노출은 단일 용량 투여에서 용량 비례적으로 증가 및 정상상태를 나타냄으로써 시간 대비 직선성 약동학을 나타내었다.

엠파글리플로진 25 mg을 투여하기 전에 고지방, 고열량식을 섭취하였을 경우 공복시 보다 다소 낮은 노출을 나타내었다. 그 영향은 임상적으로 관련이 있다고 판단되지 않아 엠파글리플로진은 식사여부와 관계없이 투여가 가능하다.

분포

집단약동학 분석을 통해 정상상태 분포용적(apparent Vd)은 73.8l 로 측정되었다. 건강한 대상자에게 [¹⁴C]-엠파글리플로진 용액을 투여 한 결과 적혈구세포 분배는 약 36.8%이었고 혈장 단백 결합률은 86.2%이었다.

대사

인체 혈장에 중요한 대사체는 발견되지 않았고 가장 흔한 대사체는 3가지 형태의 글루쿠로니드 결합체(2-O-, 3-O-, and 6-O-glucuronide)이었다. 각 대사체의 전신 노출도는 전체 약물 대비 10% 이하이었다. 실험관내시험에서 인체 내 엠파글리플로진의 주요 대사 경로는 우리딘 5’-디포스포-글루쿠로노실트랜스퍼라제 UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 및 UGT1A9에 의한 글루쿠론산화 경로이었다.

소실

집단약동학분석에서 엠파글리플로진의 말단 소실 반감기는 12.4시간이었고 경구 청소율(apparent oral clearance)은 10.6 l/h이었다. 엠파글리플로진 경구 청소율에 대한 대상자간 및 잔류 변동성은 각각 39.1% 및 35.5%이었다. 반감기와 마찬가지로 정류상태에서 혈장 AUC에 대해 최대 22%의 축적이 관찰되었다. 건강한 대상자에게 [¹⁴C]-엠파글리플로진 용액을 투여 한 결과 약물 관련 방사활성의 약 95.5%가 분변(41.2%) 및 뇨(54.4%)를 통하여 소실되었다. 분변에서 회수된 약물 관련 방사성의 대부분은 모약물의 미변화체이었고 뇨를 통하여 배출된 약물 관련 방사성의 약 절반이 모약물의 미변화체이었다.

② 리나글립틴

흡수

리나글립틴을 경구투여 시 투여 후 최대 혈중농도 t_max중앙값이 1.5시간으로 빠르게 흡수되었다.

1일 1회 투여 후 정상상태 혈중 농도는 3회 투여 후 도달하였다. 5mg 용량의 정상상태에서의 혈장 AUC는 최초 투여 대비 약 33%가 증가하였다. AUC에 대한 대상자간 및 대상자내 변동 계수는 작았다(각각 12.6% 및 28.5%). 혈장 AUC는 용량 비례 양상보다 작게 증가하였다.

리나글립틴의 절대 생체이용률은 약 30%이다. 고지방식과 함께 리나글립틴을 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간이 2시간 느려지고 최고 혈중 농도가 15% 낮아졌으나, 임상적으로 관련있는 약동학적 영향은 없을 것으로 예상되어 리나글립틴은 식사여부와 관계없이 투여가 가능하다.

분포

조직 결합의 결과로서 건강한 대상자에게 리나글립틴 5mg을 정맥 투여시의 항정상태 분포 용적(apparent volume of distribution)은 약 1110리터이었고 이는 리나글립틴이 광범위하게 조직에 분포됨을 나타낸다. 리나글립틴의 혈장 단백 결합률은 농도-의존적이었고 1nmol/L에서 99%이었고 30nmol/l 이상에서는 75-89%로 감소하였다. DPP-4가 완전히 포화된 고농도에서 리나글립틴의 70-80%는 DPP-4가 아닌 다른 혈장 단백에 결합하였고 따라서 20-30%는 혈장 중 미결합상태이었다.

대사

리나글립틴의 소실에서 대사는 부수적인 역할을 한다. [¹⁴C]리나글립틴 10mg을 경구투여시 투여량 대비 약 5%가 뇨에서 방사성이 검출되었다. 정상상태에서 상대적으로 리나글립틴 노출의 13.3%를 나타낸 주대사체는 약물학적으로 비활성이었고 따라서 리나글립틴의 혈장 DPP-4 억제에 기여하지 않는다.

소실

혈장 농도는 긴 종말반감기(100시간 이상)을 포함하여 최소한 3단계를 통해 감소되었다. 이는 리나글립틴이 DPP-4에 강하게 결합되어 포화되는 것과 관련이 있으나 약물이 축적에 기여하지는 않는다. 리나글립틴 5mg을 반복 투여함으로써 측정된 축적에 대한 유효 반감기는 약 12시간이었다.

건강한 대상자에게 [¹⁴C]리나글립틴을 경구 투여 후 4일 이내에 약 85%의 방사성이 분변(80%) 또는 뇨(5%)를 통하여 소실되었다. 정상상태에서 신청소율은 약 70ml/분 이었다.

특정 인구 집단

① 신장애

엠파글리플로진:

경증(eGFR: 60 ~ <90 mL/분/1.73 m²),중등증(eGFR: 30 ~ <60 mL/분/1.73 m²),중증(eGFR: <30 mL/분/1.73 m²)의 신장애 환자 및 ESRD환자에서 엠파글리플로진의 AUC는 건강한 대상자와 비교하여 각각 약 18%, 20%, 66% 및 48% 증가하였다. 중등도의 신장애 및 ESRD환자의 최고 혈중 농도는 건강한 대상자와 유사하였다. 경증 및 중증의 신장애 환자의 경우 최고 혈중 농도가 건강한 대상자에 비해 약 20%가 높았다.

집단 약동학 분석에서 엠파글리플로진의 경구 청소율(apparent oral clearence)은 eGFR이 감소함에 따라 감소되는 경향을 나타내었고 따라서 약물의 노출을 증가시켰다.

리나글립틴:

경증(50~<80ml/분 미만), 중등증(30~<50ml/분), 중증(<30ml/분)의 신장애 환자 및 혈액투석 중인 ESRD환자의 약동학을 비교하는 임상이 진행되었다. 추가로 중증 신장애(<30ml/분)가 있는 제2형 당뇨환자와 정상 신기능의 당뇨환자를 비교하였다.

정상상태에서 경증의 신장애 환자에서의 리나글립틴 노출은 건강한 대상자와 유사하였다. 중등증의 신장애 환자의 경우 대조군에 비해 약 1.7배의 노출 증가가 관찰되었다. 중증 신장애를 가진 제2형 당뇨병환자의 경우 정상 신기능을 가진 제2형 당뇨병 환자에 비해 약 1.4배 증가하였다. ESRD환자에서 리나글립틴의 정상상태 예측 AUC는 중등 또는 중증의 신장애 환자의 노출도와 유사하였다. 또한, 리나글립틴은 혈액 투석이나 복막 투석에 의해 치료적으로 유의한 정도로 소실되지 않을 것으로 기대된다. 집단약동학분석에서 경증의 신기능 부전은 제2형 당뇨병환자에서 리나글립틴의 약동학에 영향이 없었다.

② 간장애

간장애 환자에서 이 약에 대한 약동학적 특성을 관찰한 자료는 없다.

③ 신체질량지수

이 약 투여시 신체질량지수(BMI)에 따라 용량조절할 필요가 없다. 집단약동학 분석에 따라 신체질량지수(BMI)는 엠파글리플로진이나 리나글립틴의 약동학에 임상적으로 관련된 영향을 나타내지 않았다.

④ 성별

이 약의 용량 조절이 필요 없다. 집단약동학 분석에 따라 성별은 엠파글리플로진이나 리나글립틴의 약동학에 임상적으로 관련된 영향을 나타내지 않았다.

⑤ 인종

집단약동학분석 및 별도의 1상 임상시험에 따라 이 약의 용량 조절은 필요 없다.

⑥ 고령자

집단약동학 분석에 의하면 연령은 엠파글리플로진이나 리나글립틴의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 고령의 대상자(65-80세)는 더 젊은 대상자와 유사한 리나글립틴 혈장 농도를 나타내었다.

⑦ 소아

엠파글리플로진이나 리나글립틴의 소아 환자를 대상으로 한 약동학 연구는 수행되지 않았다.

약물 상호작용

① 시험관내 약물상호작용의 평가:

엠파글리플로진

엠파글리플로진은 CYP450 아형을 억제, 비활성화하거나 유도하지 않는다. 시험관내 시험에서 엠파글리플로진의 인체내 주요 대사경로는 우리딘 5’-디포스포-글루쿠로노실트랜스퍼라제 UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 및 UGT1A9에 의한 글루쿠론산화이다. 엠파글리플로진은 UGT1A1을 억제하지 않는다. 치료용량에서 엠파글리플로진이 주요 CYP450아형이나 UGT1A1을 가역적으로 억제하거나 비활성화하는 잠재력은 요원하다. 주요 CYP450 아형이나 UGT1A1이 엠파글리플로진과 이들 효소의 기질이 동시에 투여되었을 때 약물간 상호작용을 나타내지 않을 것으로 고려된다.

엠파글리플로진은 P-당단백(P-gp) 및 유방암저항단백(BCRP)의 기질이나 치료용량에서 이들 유출 수송체들을 억제하지 않는다. 시험관내 시험들에서 엠파글리플로진은 P-gp기질 약물들과 상호작용을 나타내지 않을 것으로 고려된다. 엠파글리플로진은 인체내 흡수 수송체인 OAT3, OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이나 OAT1 및 OCT2의 기질은 아니다. 엠파글리플로진은 임상적 혈장 농도에서 이들 인체 흡수 수송체들 억제하지 않으므로 이들 흡수 수송체의 기질들과 약물 상호작용을 나타내지 않을 것으로 고려된다.

리나글립틴

리나글립틴은 CYP3A4에 대한 경등도의 경쟁적이며 경등도에서 중등도의 작용기전에 의한 억제제이지만 다른 CYP 동질효소를 억제하지 않는다. CYP 동질효소의 유도제도 아니다. 리나글립틴은 P-당단백의 기질이고 디곡신의 P-당단백 매개 수송을 약한 정도로 억제한다. 이러한 결과 및 생체내 약물상호작용 연구에서 리나글립틴은 다른 P-gp 기질들과 상호작용을 나타낼 것으로 고려되지 않는다.

리나글립틴은 생체내 시험에서 OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- 및 OCTN2의 기질이었으며 따라서 OATP8- 매개 간 흡수, OCT2- 매개 신장흡수 및 OAT4-, OCTN1- 및 OCTN2- 매개 신장 분비 및 재흡수가 될 가능성이 있음을 나타낸다. OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 및 OATP2의 활성은 다소 약하게 리나글립틴에 의해 억제되었다.

② 생체내 약물상호작용의 평가

엠파글리플로진:

엠파글리플로진은 건강한 대상자에게 리나글립틴, 메트포르민, 글리메프리드, 피오글리타존, 시타글립틴, 와파린, 디곡신, 라미프릴, 이뇨제 및 경구용 피임제와 병용투여되었을 때 이들 약물의 약동학에 임상적으로 관련 있는 영향을 나타내지 않았다. 엠파글리플로진이 다음 약물과 병용투여시 엠파글리플로진의 AUC가 상승하였다: 겜피브로질(59%), 리팜피신(35%), 프로베네시드(53%). 이러한 변화는 임상적으로 유의하지 않았다.

엠파글리플로진은 치아짓 및 루프성 이뇨제의 이뇨효과를 상승시킴으로써 탈수증 및 저혈압의 위험성을 증가시킬 수 있다.

리나글립틴:

리나글립틴은 메트포르민, 글리벤클라미드, 심바스타틴, 피오글리타존, 와파린, 디곡신 엠파글리플로진 또는 경구 피임제의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않아 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-당단백 및 유기양이온수송체(OCT)의 기질과 약물상호작용을 일으킬 경향이 낮을 것으로 고려된다.

리나글립틴의 노출변화(AUC)는 리토나비르(약 2배 상승) 및 리팜피신(40% 감소)와 병용투여되었을 때 나타났다. 이러한 변화는 임상적으로 유의하지 않았다.

3) 임상시험 정보

① 총 2,173명의 혈당이 조절되지 않은 제2형 당뇨병 환자가 이 약의 안전성과 유효성을 평가하는 임상시험에 참여하였다. 이 중 1,005명에게 이 약 10/5mg 또는 25/5mg제제가 투여되었다. 임상시험에서 대상자들에게 최대 24주 또는 52주간 투여되었다.

가. 메트포르민과 이 약의 병용투여

메트포르민 투여시 적절히 조절되지 않은 환자를 대상으로 실시한 요인 설계 임상시험에서 이 약 10/5 mg 및 25/5 mg용량으로 24주간 투여 시 리나글립틴 5 mg, 엠파글리플로진 10 mg 또는 25 mg 을 단일제로 투여한 것 보다 통계적으로 현저히 HbA_1c및 금식혈당(FPG)를 개선하였다. 리나글립틴 5mg과 비교 시 이 약은 체중에 대해서도 통계적으로 현저히 개선하였다.

표 3. 메트포르민 단독요법으로 적절히 혈당조절이 되지 않은 환자에게 병용 요법으로 이 약 및 이 약의 개개 주성분을 병용 투여하여 비교한 임상시험에서의 유효성 변수

베이스라인 HbA_1c가 8.5%이상인 환자를 대상으로 사전에 지정된 하위집단에서 이 약 25/5mg 투여 시 24주 후 베이스라인으로부터 HbA_1c감소는 -1.8%(리나글립틴 5 mg 대비 p<0.0001, 엠파글리플로진 25 mg 대비 p<0.001)이었고, 10/5 mg 투여 시에는 24주에 -1.6%(리나글립틴 5 mg 대비 p<0.0001, 엠파글리플로진 10 mg 대비는 유의하지 않았음)감소 하였음. 전반적인 24주에 관찰된 HbA_1c감소는 52주까지 유지되었다.

나. 메트포르민 및 리나글립틴 투여에도 적절하게 조절되지 않은 환자에게 투여

메트포르민 및 리나글립틴 투여에도 적절하게 조절되지 않은 환자에게 엠파글리플로진 25 mg/리나글립틴5 mg 투여군 및 엠파글리플로진 10 mg/리나글립틴5 mg 투여군 모두 24주간 투여하였을 때 위약/리나글립틴 5 mg 투여군 대비 통계적으로 현저하게 HbA_1c, FPG및 체중 측면에서 개선을 나타내었다. 임상시험 수행 중 모든 환자군은 메트포르민 및 리나글립틴5mg 투여를 유지하였다. 베이스라인 HbA_1c가 7%이상인 환자에서 엠파글리플로진/리나글립틴 두 용량군 모두 위약/리나글립틴 5mg 투여 군 보다 목표 HbA_1c인 7%미만을 달성한 환자수가 통계적으로 현저한 차이를 나타내었다(표 5). 이 약 치료 24주 후 수축기 및 이완기 혈압 모두 감소되었는데 25/5mg 투여군의 경우 -2.6/-1.1mmHg (위약 투여군 대비SBP, DBP 모두 통계적으로 유의하지 않음) 감소시켰고 10/5mg 투여군의 경우 -1.3/-0.1mmHg(위약 투여군 대비SBP, DBP 모두 통계적으로 유의하지 않음)의 차이가 관찰되었다.

엠파글리플로진 25mg/리나글립틴5mg 을 투여 받은 환자 4명 (3.6%), 엠파글리플로진 10mg/리나글립틴5mg 투여 환자 2명 (1.8%)에게 구제약물이 투여된 반면 위약/리나글립틴 5mg 투여 환자는 13명(12.0%)에게 구제약물이 투여되었다.

표 4. 메트포르민 및 리나글립틴 투여에도 적절하게 조절되지 않은 환자에게 병용 요법으로 이 약을 병용 투여하여 엠파글리플로진과 위약을 비교한 임상시험에서의 유효성 변수

¹엠파글리플로진 10mg 또는 25mg 투여군으로 무작위 배정된 환자는 메트포르민 기저요법 하에 이 약 10/5mg 또는 25/5mg을 병용 투여함.

² 위약 투여군으로 무작위 배정된 환자는 메트포르민 기저요법 하에 위약/리나글립틴 5mg을 병용 투여함.

³ FAS(OC)에 대한 MMRM 모델에는 베이스라인 HbA_1c,베이스라인 eGFR (MDRD), 지정학적 위치, 방문 치료 및 방문 결과에 의한 치료제가 포함되었다. FPG에는 베이스라인 FPG도 포함되었다. 체중에 대해서는 베이스라인 체중도 포함되었다.

⁴ 2차 평가 변수에 대해 순차적 평가 절차에 포함되지 않아 통계적 중요성 평가되지 않음.

⁵ FAS (NCF)에 대한 로지스틱 회귀에는 베이스라인에서 HbA_1c가 7% 이상인 환자를 바탕으로 베이스라인 HbA_1c,베이스라인 eGFR (MDRD), 지정학적 위치 및 치료제가 포함되었다.

베이스라인 HbA_1c가 8.5%이상인 환자를 대상으로 사전에 지정된 하위집단에서 엠파글리플로진 25 mg/리나글립틴5mg 투여 군은 24주 후 베이스라인으로부터 HbA_1c감소는 -1.3%(위약/리나글립틴 5mg 대비 p<0.0001)이었고 엠파글리플로진 10 mg/리나글립틴5 mg 투여 군은 -1.3%(위약+리나글립틴 5mg 대비 p<0.0001)이었다.

다. 엠파글리플로진 10 mg 또는 엠파글리플로진 25mg과 메트포르민의 병용요법에도 적절히 조절되지 않은 환자에게 리나글립틴 5mg 투여

엠파글리플로진 10 mg 또는 엠파글리플로진 25mg과 메트포르민의 병용요법에도 적절히 조절되지 않은 환자에게 리나글립틴 5mg 또는 위약을 24주간 투여한 임상시험에서 두 군(메트포르민+엠파글리플로진 10mg 및 메트포르민+엠파글리플로진 25mg) 모두 리나글리틴 5mg 병용이 위약 대비 HbA_1c에 통계적으로 유의한 개선을 나타냈다.

표 5. 엠파글리플로진 25 mg또는 10 mg과 메트포르민 병용요법에도 적절하게 조절되지 않은 환자에게 이 약 10/5 mg과 엠파글리플로진 10 mg 투여군을 비교 또는 이 약 25/5 mg 과 엠파글리플로진2 5mg투여군을 비교한 임상시험에서의 유효성 변수

¹ FAS (OC)에 대한 MMRM 모델에는 베이스라인 HbA_1c,베이스라인 eGFR (MDRD), 지정학적 위치, 방문 치료 및 방문 결과에 의한 치료제가 포함되었다. FPG에는 베이스라인 FPG도 포함되었다.

² 2차 평가 변수에 대해 순차적 평가 절차에 포함되지 않아 통계적 중요성 평가되지 않음.

³ FAS (NCF)에 대한 로지스틱 회귀에는 베이스라인에서 HbA_1c가 7% 이상인 환자를 바탕으로 베이스라인 HbA_1c,베이스라인 eGFR (MDRD), 지정학적 위치 및 치료제가 포함되었다.

② 심혈관계 안전성

리나글립틴 심혈관계 및 신장 안전성 연구(CARMELINA)

CARMELINA는 확인된 대혈관질환 또는 신장질환 병력을 근거하여 심혈관계 위험이 높은 제 2형 당뇨환자 6979명을 대상으로 HbA1c와 심혈관계 위험 인자 및 신장질환에 대한 표준 치료에 리나글립틴 5mg(3494명) 또는 위약(3485명)을 추가 투여한 무작위 배정 연구이다. 이 연구는 75세 이상의 환자 1,211명(17.4%)과 신장질환 환자 4,348명(62.3%)을 포함하고 있다. 사구체 여과율(eGFR)이 45이상 60ml/min/1.73m2미만인 환자는 약 19%, 30이상 45ml/min/1.73m2미만인 환자는 약 28%, 그리고 30ml/min/1.73m2미만인 환자는 약 15%였다.

기저 상태에서의 평균 HbA1c은 8.0%이었다.

이 연구는 심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중(3P-MACE)의 첫 번째 발생의 복합으로 이루어진 일차 심혈관계 평가 변수에 대한 비열등성을 입증하도록 디자인되었다. 신장 복합 평가 변수는 신장질환 사망 또는 지속성 말기신장애(ESRD) 또는 eGFR의 40%이상 지속적인 감소로 정의된다.

중앙값으로써 2.2년의 추적 후, 표준 치료에 추가된 리나글립틴은 주요한 심혈관계 이상 반응 또는 신장 결과 사례의 위험을 높이지 않았다. 리나글립틴을 투여 받지 않은 표준 치료 제 2형 당뇨 환자군과 비교 하였을 때 추가적인 평가변수인 심부전으로 인한 입원에 대한 위험은 증가되지 않았다.

CARMELINA 연구에서의 심혈관계 및 신장 평가변수 결과

^* PY= 환자년수(patient years)

^**비열등성 위험비에 대한 95% CI의 상한계가 1.3보다 낮음을 입증하기 위한 비열등성 시험.

4) 독성 정보

엠파글리플로진과 리나글립틴을 함께 랫트에 투여한 최대 13주간의 일반 독성 시험이 수행되었다. 임상적인 AUC 노출의 리나글립틴 3.8배 및 엠파글리플로진 7.8배 높은 노출도에서 독성 징후가 관찰되었다. 이러한 연구들은 엠파글리플로진과 리나글립틴을 함께 복용하였을 때 추가적인 독성이 관찰되지 않음을 나타내었다.

① 발암성

엠파글리플로진과 리나글립틴의 복합제로 발암성을 평가한 연구는 수행되지 않았다.

엠파글리플로진은 암컷 랫트에 대해 25mg제형의 임상 AUC노출도의 약 72배인 최대 700mg/kg/일의 용량으로 투여하였을 때까지 종양의 발생정도를 증가시키지 않았다. 수컷 랫트의 경우 700mg/kg/일의 용량을 투여하였을 때 장간막 림프절에 치료제 관련성 양성 정맥 증식 병변(혈관종)이 관찰되었으나 300mg/kg/일에서는 관찰되지 않았다. 이는 25mg제형의 임상 AUC 노출도의 약 26배이다. 엠파글리플로진은 암컷 마우스에서 최대 1000mg/kg/일 (25mg제형의 임상 AUC 노출도의 약 62배)까지 종양의 발생정도를 증가시키지 않았다. 수컷 마우스의 1000mg/kg/일 용량에서 신장 종양을 유도하였으나, 300mg/kg/일(25mg제형의 임상 AUC 노출도의 약 11배)의 용량을 투여하였을 때 신장 종양이 관찰되지 않았다. 수컷 마우스에 엠파글리플로진을 700mg/kg/일(25mg제형의 임상 AUC 노출도의 약 45배) 투여하였을 때 신장 선종 및 암종이 증가되었다. 이러한 종양의 작용기전은 수컷 마우스의 신장 병리 및 대사 경로의 자연적인 성향에 따른 것이며 인체에 적용되지는 않는다. 수컷 마우스 신장 종양은 인체과 무관한 것으로 고려된다.

리나글립틴을 6, 18 및 60mg/kg/일을 수컷과 암컷에게 경구 투여한 2년간의 발암성 연구가 수행되었다. 최대 60mg/kg/일의 용량까지 어떠한 기관에도 종양 발생 정도를 증가시키지 않았다. 이 용량은 AUC를 비교하였을 때 5mg제형의 성인 최대 권장 용량(MRHD)에서의 노출도 보다 약 418배에 해당된다. 수컷 및 암컷 마우스를 대상으로 8, 25 및 80mg/kg/일까지 투여한 2년간의 발암성 연구가 수행되었다. 최대 80mg/kg/일(MRHD에서 인체 노출도의 약 242배)까지 발암성 위험을 나타낸 증거는 없었다.

② 유전독성

엠파글리플로진과 리나글립틴의 복합제에 대한 유전독성 연구는 수행되지 않았다.

엠파글리플로진과 리나글립틴은 유전독성을 나타내지 않는다.

③ 생식독성

랫트에서의 출생 전 후 독성 시험에서 엠파글리플로진 최대 임상 노출의 약 4배에 해당하는 모체 노출에서 새끼의 체중 감소가 관찰되었다. 이러한 영향은 엠파글리플 로진의 최대 임상 노출과 동일한 전신 노출에서는 보이지 않았다. 이 결과의 사람에의 관련성은 불분명하다.

엠파글리플로진을 출생 후 21일에서 90일까지 투여한 랫트의 발육기 독성연구에서 100mg/kg/일의 용량(25mg제제의 최대 임상용량의 약 11배)에서 유해하지 않으나 극소에서 경등도의 신세뇨관 및 골반 확장이 관찰되었다. 이러한 관찰은 휴약 회복기인 13주차에 소실되었다.

리나글립틴을 임상용량의 900배에 해당하는 양을 노출 시 수태능 또는 초기 배발생 에 유해한 반응은 관찰되지 않았다. 기관 형성기에 리나글립틴을 투여 시 최기형성은 관찰되지 않았다. 랫트에서 모체 독성이 나타난 용량에서만 약간의 골화 지연 및 토끼에서 배태자 소실의 증가가 관찰되었다.

리나글립틴의 랫트 출생 전 후 독성 시험에서 최대 임상 노출양의 1,500배에 해당하는 모체용량에서 새끼의 체중 감소가 관찰되었다. 최대 임상 노출양의 1,500배에 해당하는 용량에서는 이러한 영향이 관찰되지 않았다.