1) 임신한 여성에게 이 약 투여 시 태아에게 해로운 영향을 미칠 수 있다. 이 약은 배태자 독성이 있으며, 토끼에서 모체 독성을 유발하는 것으로 나타났다. 임신 중에 이 약을 사용하거나 이 약을 복용하는 동안 임신이 되면, 태아에 미치는 잠재적 위험성에 대해 환자에게 알려주어야 한다. 생식발생독성의 위험이 있는 여성의 경우, 이 약 투여 중 및 투여 후 최소 2주 동안 효과적인 피임법을 실시하여야 하며, 이 약 투여 중 임신이 되거나 임신이 의심되면 담당의사에게 알려야 한다.

2) 드물게 스티븐스 존슨 증후군 및 독성표피괴사용해를 암시하는 경우를 포함하는 수포, 물집을 동반하는 박리성 피부증상이 보고된 바 있다. 만일 환자가 중증의 수포성, 물집성 또는 박리성 증상을 보이면 약물 투여를 중단해야 한다.

1) 이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 것으로 알려진 환자.

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애의 유전적 소인이 있는 환자는 이 약을 투여해서는 안 된다.

1) 간질성폐질환: 비소세포폐암의 치료를 위해 이 약을 투여한 환자에서 사망을 포함한 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사증상(예: 폐침윤, 폐렴, 급성호흡곤란 증후군, 알러지성 폐포염)이 보고된 바 있다. 약물관련 간질성폐질환 유사증상은 전체 임상시험에 걸쳐 이 약을 투여 받은 피험자 중 0.7% 에서 보고되었다(CTCAE 등급 3 이상의 간질성 폐질환 유사증상이 환자의 0.5%포함)(이상반응 참조). 간질성폐질환 병력을 가진 환자에 대해서는 조사되지 않았다. 간질성폐질환 환자를 제외시키기 위해 폐증상(호흡곤란, 기침, 발열)의 급작스런 발현 및/또는 설명되지 않는 악화를 보이는 모든 환자에 대해서는 면밀한 평가가 요구된다. 이러한 증상을 보일 경우 이 약 투여를 중단하고, 만약 간질성폐질환으로 진단되면, 이 약 투여를 영구중단하며, 필요 시 적절한 치료법을 시행해야 한다(용법 및 용량 참조).

2) 중증 간장애: 이 약 투여환자 1%미만에서 사망을 포함한 중증 간장애가 보고되었다. 이 환자에서, 교란인자는 기존 간질환 및/또는 선행 악성종양의 진행과 관련 있는 동반질환을 포함했다. 기존 간질환이 있던 환자에서는 정기적인 간기능검사가 권장된다. 간기능 악화를 경험한 환자에서 이 약물의 일시중단이 필요할 수 있다. 이 약을 투여하는 동안 중증간장애를 보이는 환자의 경우 약물투여를 중지해야 한다.

3) P-glycoprotein (P-gp) 상호작용: 이 약 투여 전에 투여된 강력한 P-gp 저해제는 이 약에 대한 노출의 증가를 가져올 수 있으므로 반드시 신중하게 사용해야 한다. 만약 P-gp 저해제를 투여해야만 한다면, 이 약과 동시에 또는 이 약 투여 후에 투여해야 한다. 강력한 P-gp 유도제와의 병용은 이 약에 대한 노출을 감소시킬 수 있다(용법용량, 상호작용 항 참조).

안전성프로파일 요약

이 약의 약물이상반응의 양상은 전반적으로 EGFR을 억제하는 아파티닙의 작용기전과 관련 있었다. 모든 약물이상반응을 표 1에 요약하였다. 가장 빈번한 약물이상반응은 설사와 피부관련 이상사례, 구내염 및 손발톱주위염이었다(표 2, 표 3). 전반적으로 용량감소 시 이상반응의 빈도가 감소되었다.

이 약 40mg으로 1일 1회 투여한 환자에서 약물이상반응으로 인한 용량감소는 LUX-Lung3 임상시험에서와 LUX-Lung8 임상시험 각각에서 전체 환자의 57%와 25%로 나타났다. 약물이상반응으로 인한 투여중단은 설사와 발진/여드름 각각에 대해 LUX-Lung3임상시험에서 1.3%와 0%, LUX-Lung8임상에서 3.8%와 2.0%로 나타났다.

아파티닙 투여 환자의 0.7%에서 간질성폐질환 양상의 이상반응이 보고되었다. 드물게 나타난, 가능한 다른 병인이 있을 수 있는 스티븐존스증후군과 독성표피괴사용해가 의심되는 사례를 포함하는, 수포성, 물집을 동반하는 박리성 피부증상도 보고되었다.

이상반응 요약표

표 1에 이 약 40mg 또는 50mg 단일요법으로 1일 1회 투여한 모든 비소세포폐암 임상시험 및 시판 후 조사에서의 약물이상반응 및 그 빈도를 요약하였다.

1 손발톱주위염, 손발톱감염, 손발톱 바닥 감염 포함

2 구내염, 혓바늘, 구강염증, 구강궤양, 구강점막미란, 점막미란, 점막궤양 포함

3 발진 관련 우선순위용어들 포함

4 여드름, 농포성 여드름, 여드름성 피부 포함

5 가려움증, 전신 가려움증 포함

6 피부건조, 튼살 포함

^*시판 후 조사에서 발생

7 손발톱장애, 손발톱박리증, 손발톱독성, 손발톱부서짐, 내성장손발톱, 손발톱오목, 손발톱탈락, 손발톱변색, 손발톱영양장애, 손발톱융기, 손발톱굽음증 포함

특정이상반응 기술

LUX-Lung 3 임상시험에서 최소 10%의 환자에서 발생한 이 약 투여환자에서 매우 흔한 약물이상반응을 NCI-CTC 등급 (NCI-CTC: National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria)으로 요약하여 표 2에 기재하였다.

표 2: LUX-Lung3시험에서 매우 흔한 약물이상반응

1 손발톱주위염, 손발톱감염, 손발톱 바닥 감염 포함

2 구내염, 혓바늘, 점막염증, 구강궤양, 구강점막미란, 점막미란, 점막궤양 포함

3 발진 관련 우선순위 용어들 포함

4 여드름, 농포성 여드름, 여드름성 피부염 포함

5 피부건조, 튼살 포함

6 가려움증, 전신 가려움증 포함

간기능 검사 이상

간기능 검사 이상 (ALT 및 AST 상승 포함)이 이 약 40mg을 투여 중인 환자에서 관찰되었다. 이러한 검사치 상승은 주로 일시적이었고 투여중지를 가져오지 않았다. 등급 2 (ULN의 2배 내지 5배 초과)의 ALT 상승이 이 약 투여군의 8% 미만에서 발생했다. 등급 3 (ULN의 5배 내지 20배 초과)의 상승이 이 약 투여군의 4% 미만에서 발생했다.

의심되는 이상반응의 보고

이 약물 허가 후 의심되는 이상반응의 보고는 중요하며, 이를 통해 약물의 이익/위험 균영여부에 대해 지속적으로 모니터링할 수 있다. 따라서, 보건전문가들은 관계당국의 이상반응보고체계에 따라 의심되는 이상반응을 모두 보고하도록 요청된다.

특정 이상반응의 기술

LUX-Lung 8 임상시험에서 최소 10%의 환자에서 발생한 이 약 투여환자에서 매우 흔한 약물이상반응을 NCI-CTC 등급 (NCI-CTC: National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria)으로 요약하여 표 3에 기재하였다.

표 3: LUX-Lung8시험에서 매우 흔한 약물이상반응

* 모든 인과성 이상사례가 있는 환자 빈도 보고

1 손발톱주위염, 손발톱감염, 손발톱 바닥 감염 포함

2 구내염, 혓바늘, 점막염증, 구강궤양, 구강점막미란, 점막미란, 점막궤양 포함

3 발진 관련 우선순위 용어들 포함

4 여드름, 농포성 여드름, 여드름성 피부 포함

간기능 검사 이상

간기능 검사 이상 (ALT 및 AST 상승 포함)이 이 약 40mg을 투여 중인 환자에서 관찰되었다. 이러한 검사치 상승은 주로 일시적이었고 투여중지를 가져오지 않았다. 등급 2의 ALT 상승이 이 약 투여군의 1%에서, 등급 3의 상승은 이 약 투여군의 0.8%에서 발생했다.

1) EGFR 활성 변이 상태 평가: 환자의 EGFR 활성 변이 상태를 평가할 때에는 위음성 또는 위양성 평가를 하지 않도록 잘 밸리데이션 된 확실한 방법을 선택하는 것이 중요하다.

2) 설사: 중증 설사를 포함한 설사가 이 약 투여 중에 보고되었다(이상반응 참조). 설사는 신장애를 동반하거나 동반하지 않는 탈수를 야기할 수 있으며 이는 드물게 사망을 초래했다. 설사는 대개 이 약 투여 후 첫 2주 내에 발생했다. 등급 3의 설사는 이 약 투여 후 최초 6주 이내에 가장 빈번하게 발생했다. 특히 이 약 투여 후 최초 6주 이내에 지사제와 함께 적절한 수분공급 등 설사에 대해 적극적인 관리가 중요하며 이는 설사의 첫 증상이 발생할 때 시작해야 한다. 지사제(예: 로페라마이드)를 사용하고 필요한 경우 허용된 최고권장용량까지 용량을 증량해야 한다. 지사제는 바로 사용할 수 있도록 준비해서 설사가 처음 발생했을 때 투여를 개시할 수 있어야 하며 묽은변이 사라질 때까지 12시간 동안 계속 사용해야 한다. 중증 설사를 보이는 환자는 이 약의 일시적인 투여중단, 용량감소 또는 투여중지가 필요할 수도 있다(용법용량 항 참조). 탈수증을 보이는 환자는 정맥 내 전해질 및 수액제 투여가 필요할 수 있다.

3) 피부 관련 이상반응: 이 약 투여군에서 발진/여드름이 보고되었다(이상반응 항 참조). 일반적으로 발진은 경증 또는 중등증의 홍반과 여드름성 발진으로 나타나며, 이는 햇빛에 노출될 경우 발생하거나 악화될 수 있다. 햇빛에 노출되는 환자들은 차광할 수 있는 옷 및/또는 자외선차단제의 사용이 권고된다. 피부반응에 대한 조기 조치(예: 피부연화제, 항생제)를 통해 이 약의 투여를 지속하게 할 수 있다. 장기 또는 중증의 피부반응 환자는 일시적인 약물중단, 용량감소(용법 용량 항 참조), 기타 추가적인 치료요법 및 피부과 전문의의 진료를 필요로 할 수 있다.

4) 여성, 저체중 및 신장애 기왕력: 여성환자, 저체중의 환자 및 신장애 기왕력이 있는 환자에서 이 약의 노출이 높게 관찰되었다. 이는 설사, 발진/여드름 및 구내염 등의 EGFR에 의한 이상반응을 일으키는 위험을 높일 수 있다.

5) 각막염: 급성 눈 염증, 유루증, 광과민성, 시야혼탁, 눈의 통증 및/또는 눈의 충혈 또는 그 악화 등의 증상이 나타날 경우 즉시 안과 전문의에게 진료를 받아야 한다. 만약 궤양성 각막염으로 확진되면, 이 약을 중단해야 한다. 만약 각막염으로 진단되면 이 약 투여를 계속할 때의 유익성과 위험성에 대해 면밀히 고려해야 한다. 각막염, 궤양성 각막염 또는 중증 안구건조증의 병력이 있는 환자에게 이 약은 신중히 투여해야 한다. 콘택트렌즈의 사용도 각막염과 궤양형성의 위험인자이다.

6) 좌심실 기능부전: 좌심실 기능부전은 HER2 억제와 관련이 있다. 임상자료에 의하면, 이 약은 심장수축에 대한 부작용을 일으키지 않는 것으로 나타났으나 좌심실 박출계수에 이상이 있는 환자 또는 뚜렷한 심장병력이 있는 환자에 대한 영향에 대해서는 연구되지 않았다. 심장위험인자가 있는 환자 및 좌심실 박출계수에 영향을 미칠 수 있는 상태에 있는 환자에서는 기저상태와 이 약 투여기간 중 좌심실 박출계수 평가 등의 심장 모니터링을 고려해야 한다. 또한 이 약 투여 중 이와 관련된 심장증상/징후를 보이는 환자에서도 좌심실 박출계수 평가 등의 심장 모니터링을 고려해야 한다. 지정된 심박출계수정상기준 하한치 (Institution^s lower limit of normal) 보다 낮은 박출계수를 보이는 환자에서는 이 약의 투여 중단 및 심장전문의의 자문을 고려해야 한다.

1) P-glycoprotein (P-gp)와의 상호작용: 시험관 내 시험결과에 따르면, 이 약은 P-gp 기질이며, 임상시험에 근거하면, 강력한 P-gp 저해제 또는 P-gp 유도제와의 병용은 이 약물의 노출을 변화시킬 수 있다. 약물상호작용 연구 결과, P-gp 저해제 (예: 리토나비르)를 이 약과 함께 또는 이 약 투여 후 사용할 경우 이 약과 P-gp 저해제는 안전하게 병용할 수 있다는 것이 증명되었다. 만약 이 약 투여 전 사용될 경우, 강력한 P-gp 저해제(리토나비르, 사이클로스포린 A, 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신, 베라파밀, 퀴니딘, 타크롤리무스, 넬피나비르, 사퀴나비르 및 아미오다론 등)는 이 약의 노출을 증가시킬 수 있으므로 주의하여 사용해야 한다 (용법용량, 신중투여 항 참조). 강력한 P-gp 유도제 (리팜피신, 카르바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈 또는 세인트 조인스 워트 등)는 이 약의 노출을 감소시킬 수 있다 (신중투여 항 참조).

2) 음식물과의 상호작용: 이 약을 고지방식이와 함께 투여했을 때, 이 약의 노출은 Cmax, AUC0-8 각각 50%와 39%씩 현저히 감소되었으므로, 이 약은 음식물과 함께 복용하지 않는다(용법용량 항 참조).

1) 임부: 비임상 연구에서 모체치사용량까지 투여한 결과 최기형성 증후를 보이지 않았다. 이상반응은 명백한 독성용량 수준에서만 발생했다. 이 약을 임부에서 사용한 연구결과는 없으며, 임부에서의 잠재적인 위험에 대해서는 알려진 바 없다. 임신할 가능성이 있는 여성의 경우 이 약 투여 중 임신하지 않도록 권고되어야 하며 이 약 투여 중, 그리고 마지막 투여 후 최소 2주간은 적절한 피임법을 병행해야 한다. 만일 이 약이 임부에게 사용되었거나 이 약 투여 중 임신한 경우, 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 알려야 한다.

2) 수유부: 비임상 연구결과, 수유부에 사용될 경우 이 약은 유즙으로 분비될 것으로 판단되므로 모유를 먹는 유아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 따라서 이 약 투여 중 수유하지 않도록 해야 한다.

3) 수태능: 이 약에 대해 사람의 수태능을 연구한 바 없으나, 비임상연구결과 고용량에서 생식기에 대한 영향이 있는 것으로 나타났다. 따라서, 사람 수태능에 대한 이 약의 영향을 고려해야 한다.

1) 증상: 1상 임상시험의 소수 환자에서 연구된 최고용량은 160mg 1일 1회 3일 복용 및 100mg 1일 1회 2주 복용한 것이다. 이 용량에서 나타난 이상반응은 주로 피부반응(발진/여드름) 및 위장관계 증상(특히 설사)이었다. 각각 이 약 360mg을 복용한 건강한 청소년 피험자 두 명(약물의 혼합 복용의 일부)은 구역, 구토, 무력감, 현기증, 두통, 복통 및 아밀라제 증가 (정상상한치의 1.5배 미만) 등의 약물이상반응을 보였으나 이 두 피험자 모두에서 이러한 이상반응은 모두 회복되었다.

2) 처치: 이 약의 과량투여에 대한 특별한 해독제는 없다. 과량투여가 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 지지요법을 적용한다. 필요할 경우, 구토나 위세척을 통해 미흡수된 약물을 제거해야 한다.

운전 및 기계 조작능에 대한 영향은 조사되지 않았다.