1) 미티글리니드는 다른 인슐린 분비 촉진제와 마찬가지로 저혈당을 유발할 수 있다. 메트포르민 또는 α-글루코시다제 저해제 또는 치아졸리딘디온계 약물과의 병용투여는 저혈당의 위험을 증가시킨다.

2) 메트포르민은 심한 유산산증 또는 저혈당증을 일으킬 수 있다. 유산 산증으로 인한 사망사례가 보고된 바 있다.

1) 중증 케토시스, 당뇨병성 혼수 또는 전혼수, 인슐린 의존형(제1형) 당뇨병 환자 (수액 및 인슐린에 의한 신속한 고혈당의 시정이 필수이므로 이 약의 투여는 적합하지 않다.)

2) 유산산증, 혼수를 수반하거나 그렇지 않은 당뇨병케톤산증을 포함하는 급성 또는 만성 대사성산증 환자 및 케톤산증의 병력이 있는 환자 (당뇨병케톤산증은 인슐린으로 치료한다.)

3) 중증감염증, 수술전후, 중중의 외상이 있는 환자 (인슐린에 의한 혈당관리가 바람직하므로 이 약의 투여는 적절하지 않다.) 중증감염증 또는 중증 외상성 전신장애 환자에서는 이 약의 치료는 일시적으로 중지되어야 하고 환자의 경구적 섭취가 회복되고 신기능이 정상으로 판명될 때 치료를 다시 시작해야 한다. 수술 과정의 경우에(음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 수술은 제외) 이 약은 수술 48시간 전에 일시적으로 중지되어야 하고, 최소 48시간이 지난 후 신기능이 정상이라고 판명된 후에 치료를 다시 시작해야 한다.

4) 중등도(stage3b) 및 중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 <45ml/min 또는 사구체 여과율 <45ml/min/1.73m²) 심혈관계 허탈(쇽), 급성심근경색과 패혈증과 같은 상태로부터 야기될 수 있는 신장질환이나 신기능부전(혈청크레아티닌치가 남자는 1.5mg/dL 이상, 여자는 1.4mg/dL 이상인, 또는 크레아티닌 청소율이 비정상인) 환자

5) 당뇨병성 전혼수

6) 약물치료가 필요한 울혈성 심부전 환자

7) 방사선 요오드 조영물질을 정맥내 투여하는 검사(예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를 사용한 컴퓨터단층촬영술 등)를 받는 환자(급성신부전을 일으킬 수 있고, 이 약을 투여 받는 환자에서는 유산산증과 관련이 있다. 따라서 이러한 검사가 계획된 환자에서는 이 약을 적어도 투여 48시간 전에 중지해야 하고, 48시간 이후에 신기능을 재평가하고 정상으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다.)

8) 이 약의 성분 또는 비구아니드계 약물에 과민반응의 병력이 있는 환자

9) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전 환자

10) 간기능 장애환자

- 손상된 간 기능은 유산산증의 몇몇 경우와 관련이 있기 때문에, 일반적으로 임상적 또는 실험실적으로 간 질환의 증거가 있는 환자에게는 이 약의 투여를 피해야 한다.

- 간장은 미티글리니드수화물의 주 대사 장기의 하나이므로 간장애 환자에서 저혈당을 일으킬 우려가 있다. 또한 간기능 장애가 있는 환자에 있어 간기능 장애를 악화시킬 우려가 있다

11) 폐경색, 중증의 폐기능장애 환자 및 기타 저산소혈증을 수반하기 쉬운 상태, 과도한 알코올 섭취자, 탈수증, 설사, 구토 등의 위장장애 환자

10) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부(「8. 임부, 수유부에 대한 투여」의 항 참조)

11) 이 약은 유당을 포함하고 있어 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactose deficiency), 혹은 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption)의 유전적인 문제가 있는 환자에는 이 약을 투여해서는 안 된다.

1) 신장애 환자 (만성 신부전 환자에게 혈장 중 미티글리니드 약물 미변화체 농도의 소실 반감기의 연장이 보고되었기 때문에 저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

2) 다음에 해당되는 환자 또는 상태

① 허혈성 심질환이 있는 환자(심근경색을 발병한 환자가 보고되었다)

② 불규칙한 식사, 식사 섭취량의 부족 (저혈당을 일으킬 우려가 있다)

③ 격렬한 근육 연동 (저혈당을 일으킬 우려가 있다)

④ 고령자 (일반적으로 고령자에서는 생리기능이 저하되어 있다)

3) 상호작용이 있는 약물을 투여하는 환자

미티글리니드

1) 일본에서 실시된 미티글리니드에 대한 임상시험의 총 증례 1,567례 중, 이상반응이 보고되었던 것은 358례 (22.8%)이었다. 주요 이상반응으로는 저혈당 증상 (6.1%), 체중증가(2.0%), 부종(1.8%), 복부팽만 (1.3%), 변비 (1.3%)등이었다. 또한 임상 검사치의 이상변동은 총 증례 1,559례 중 344례 (22.1%)가 인정되었다. 그 주요 증상으로는, BNP의 상승(10.5%), 피루빈산의 상승 (6.4%), γ-GTP의 상승 (3.2%), CK(CPK)의 상승(3.1%), 유산의 상승 (2.9%), ALT의 상승(2.3%)등이 있다.

2) 중대한 이상반응

① 심근경색 : 미티글리니드 투여로 심근경색을 일으킨 예가 보고되어 있으므로, 투여할 때에는 관찰을 충분히 행하여, 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 행한다.

② 저혈당 : 저혈당증상 (현훈, 공복감, 진전, 탈력감, 냉한, 의식소실 등)이 있었다. 미티글리니드의 투여에 의해 저혈당 증상이 인정되는 경우에는 백당(sucrose), 포도당 또는 충분한 양의 포도당을 함유한 청량음료수 등을 투여한다. 다만, α-글루코시다제 저해제와 병용투여에 의해 저혈당증상이 인정되었을 경우에는, α-글루코시다제 저해제가 이당류의 소화ㆍ흡수를 지연하므로, 백당(sucrose)이 아닌 포도당을 투여하는 등 적절한 처치를 실시한다. 또한, l회 미티글리니드 5mg으로 감량을 검토하는 등 신중하게 투여할 것.

③ 간기능 장애 : AST, ALT, γ-GTP가 현저한 상승 등을 수반하는 간기능 장해가 나타나는 일이 있으므로, 관찰을 충분히 실시하여 이상이 인정되었을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 행한다.

3) 기타의 이상반응

신체기관계 및 발현 빈도에 따라 때때로 (0.1-5%미만) 또는 이러한 용어가 없는 것 (5%이상)으로 구분하여 나열하였다.

① 대사 : 저혈당 증상(현훈, 공복감, 진전, 탈력감, 냉한, 발한, 오한, 의식저하, 권태감, 두근거림, 두중감, 눈의 어른거림, 구역, 기분불량, 저림, 졸림, 보행곤란, 하품 등)이 나타날 수 있다.

② 소화기계 : 때때로 구내염, 구갈, 가슴쓰림, 구역, 구토, 위불쾌감, 위장염, 위통, 위궤양, 위염, 복부팽만, 복통, 방귀증가, 설사, 연변, 변비, 공복감, 식욕부진, 식욕항진 등이 나타날 수 있다.

③ 피부 : 때때로 습진, 소양증, 피부건조 등이 나타날 수 있다. 발진 등이 나타날 경우 투여를 중단한다.

④ 근골격계 : 때때로 근육통, 관절통, 하지경직 등이 나타날 수 있다.

⑤ 정신신경계 : 때때로 두통, 현훈, 저림감, 긴장항진, 졸림, 불면 등이 나타날 수 있다.

⑥ 귀 : 때때로 이통이 나타날 수 있다.

⑦ 간장 : 때때로 담낭 폴립, γ-GPT 상승, ALT 상승, LDH 상승, AST 상승, 총 빌리루빈 상승 등이 나타날 수 있다.

⑧ 신장 : 때때로 뇨단백, 뇨잠혈이 나타날 수 있다.

⑨ 순환기 : 때때로 심확대, 두근거림, 심실성 기외수축, 고혈압 악화, 혈압상승이 나타날 수 있다.

⑩ 호흡기 : 때때로 기침, 인두이화감, 감기증후군이 나타날 수 있다.

⑪ 비뇨기 : 때때로 신낭포, 빈뇨가 나타날 수 있다.

⑫ 기타 : 피루빈산의 상승, BNP 상승이 나타날 수 있으며, 때때로 권태감, 탈력감, 냉한, 홍조, 부종, 탈모, 눈의 어른거림, 흉부불쾌감, 흉통, 오른쪽 갈비뼈 끝부위의 통증, 사지통, 체중증가, 유산 상승, 유리지방산 상승, 총콜레스테롤 상승, LDL 콜레스테롤 상승, 트리글리세라이드 상승, 뇨산 상승, CK(CPK) 상승, 칼륨 상승 등이 나타날 수 있다.

4) 티아졸리딘디온계 약물과의 병용시에는 특히 부종발현에 주의한다.

메트포르민

1) 유산산증 : 유산산증은 매우 드물기는 하나 심각하며, 치료기간 중 메트포르민이 축적되어 나타나는 대사성 합병증이다. 발생한 경우에 있어서는 50%가 치명적이다. 유산산증은 급성신기능악화, 심폐질환 및패혈증 상태에서 빈번하게 발생한다. 유산산증은 조직의 유의한 관류저하와 저산소증이 있을 때, 당뇨병을 포함하는 병리생리학적 상태와 결부되어 나타날 수 있다. 유산산증은 혈중 젖산 농도 증가(5mmol/L 초과), 혈중 pH저하, 음이온 간의 차이가 늘어나는 전해질 불균형과 젖산/피루브산염의 비가 증가하는 것을 특징으로 한다. 메트포르민이 유산산증의 원인이라고 여겨지는 경우, 메트포르민의 혈중농도는 일반적으로 5㎍/mL을 초과하는 것으로 나타난다.

메트포르민을 투여 받은 환자에 있어서 유산산증의 발현에 대한 보고는 매우 적다(연간 환자 1,000명당 약 0.03건, 치명적인 경우는 연간 환자 1,000명당 약 0.015건). 보고된 경우는 주로 많은 내ㆍ외과적인 문제가 병합된 경우와 많은 약물의 복합투여 등의 상태에서, 내인적 신장질환과 신장 관류저하를 포함하는 신기능이 유의하게 저하된 당뇨병 환자에서 일차적으로 발생된 것이다. 유산산증의 위험은 신기능 저하의 정도와 환자의 나이에 따라 증가된다.

덧붙여 메트포르민은 저산소증, 탈수, 패혈증과 관계된 증상이 나타날 경우 즉각 투여를 중지해야 한다. 간기능이 손상된 경우 젖산 배설능력이 유의적으로 저하될 수 있으므로, 일반적으로 간질환의 임상적 또는 실험실적 소견이 있는 환자의 경우 메트포르민을 투여하지 않는다. 알코올은 메트포르민이 젖산대사에 영향을 미치게 할 가능성이 있으므로, 메트포르민을 투여 받는 동안 급ㆍ만성적인 알코올의 과량섭취는 피해야 한다.

유산산증의 시작은 때때로 구별이 어렵고 권태, 근육통, 호흡곤란, 무력증과 복부 통증과 같은 비특이적 증상들을 수반한다. 산증이 더 심해질 경우 체온저하, 저혈압과 저항성 서맥부정맥이 나타날 수 있다. 환자와 의사는 이러한 증상들의 중요성에 대해 알고 있어야 하며, 환자는 만약 이러한 증상이 나타나는 경우 의사에게 즉시 알려야 한다. 혈청 전해질, 케톤, 혈당, 혈중 pH(<7.35), 젖산농도와 메트포르민의 혈중 농도도 유산산증을 확인하는데 유용할 수 있다. 또한, 유산산증의 의심이 큰 경우에는 젖산의 측정결과를 기대할 것 없이 필요한 처치를 한다. 특히, 투여 개시 초기 투여량을 증가한 경우에는 유산산증이 발생하기 쉬우므로 주의한다. 치료 초기에 환자가 메트포르민의 특정 용량에서 안정화되면 흔히 위장관 증상이 나타날 수 있으나, 후기에 나타나는 위장관 증상은 유산산증이나 다른 심각한 질병 때문일 수 있다.

메트포르민을 투여 받은 환자의 공복 시 정맥 혈장의 젖산 농도가 정상상한치 이상이지만 5mmol/L이하인 경우, 유산산증이 임박했다는 것을 나타내지 않으며, 잘 조절되지 않은 당뇨병이나 비만, 지나친 육체활동 또는 검체를 다루는데 있어 기술적인 문제와 같은 다른 기전에 기인할 수 있다. 유산산증은 케톤산증(케톤뇨증과 케톤혈증)의 증거가 없는 대사성 산증이 나타나는 당뇨환자에서 의심해야 한다.

유산산증은 입원치료를 요하는 내과적 응급상황이다. 메트포르민을 투여한 환자에서 유산산증이 일어난 경우, 즉시 투여를 중지하고 즉각 일반적인 보조요법을 실시해야 한다. 메트포르민은 투석이 가능하기 때문에(양호한 혈역학적 조건에서 170mL/분에 이르는 청소율), 산증을 정상화하고 축적된 약물을 제거하기 위해 즉각적인 혈액 투석이 추천된다. 이러한 처치는 때때로 즉각적인 증상 호전과 회복을 가져온다.

2) 소화기계 : 위장관계 증상(설사, 구역, 구토, 복부팽만, 식욕부진, 소화불량, 변비, 복통)은 이 약 투여 시 나타나는 가장 일반적인 반응이며, 특히 치료의 초기에는 위약 투여군에 비해 메트포르민 단독 투여 군에서 약 30% 정도 빈번하게 발생한다. 이러한 증상은 일반적으로 일시적이며, 치료를 계속하는 동안 자연적으로 사라진다. 때때로, 일시적인 용량감소가 유용할 수 있다. 치료초기 동안 위장관계 증상은 용량과 관련하여 발생되기 때문에 용량을 점차적으로 증가시키거나, 이 약을 식사와 함께 투여함으로써 감소시킬 수 있다.

심각한 설사 그리고/또는 구토는 탈수와 신전 질소혈증을 일으킬 수 있으므로, 이런 조건하에서는 일시적으로 중지하여야 한다. 이 약에 안정화가 이루어진 환자의 경우, 비특이적인 위장관계 증상은 치료에 기인한 것이 아니라 병발한 질병이나 유산산증의 가능성이 있다. 3) 감각기계 : 메트포르민 치료초기 동안, 약 3%의 환자가 불쾌하거나 금속성 미각을 호소하나, 보통 점차 소실된다.

4) 피부 : 발진 등이 나타날 경우 투여를 중단한다.

5) 혈액계 : 드물게 빈혈, 백혈구 감소, 혈소판 감소가 나타날 수 있다. 29주 동안의 대조임상시험에서 메트포르민 단독요법의 약 9%환자와 메트포르민과 설폰요소 병용 요법의 약 6%의 환자에서 무증상으로 혈청 비타민 B₁₂치가 정상이하로 감소하였으나 혈청 엽산 농도는 유의적으로 감소하지 않았다. 하지만 신경병증의 빈도는 증가되지 않고, 5건의 거대적아구성 빈혈이 메트포르민 투여와 관련하여 보고되었다(미국의 임상시험동안은 없었음). 따라서 혈청 B₁₂값을 적절하게 모니터링하거나, 정기적으로 비경구적인 B₁₂ 보급을 고려해야 한다.

6) 간장 : 때때로 간기능 이상이 나타날 수 있다.

7) 저혈당 : 드물게 중증의 지연성 저혈당을 일으킬 수 있다.

8) 기타 : 때때로, 골격근계(요통, 근육통, 관절통, 하지경직 ), 정신신경계(두통, 현훈, 저림감, 긴장항진, 졸림, 불면), 순환기(심확대, 두근거림, 심실성 기외수축, 고혈압 악화, 혈압상승), 신장(뇨단백, 뇨잠혈), 호흡기(기침, 인두이화감, 감기증후군), 비뇨기(신낭포, 빈뇨), 이통, 권태감, 탈력감, 냉한, 홍조, 부종, 탈모, 눈의 어른거림, 흉부불쾌감, 흉통, 오른쪽 갈비뼈 끝부위의 통증, 사지통, 체중증가 등이 나타날 수 있다.

임상시험: 미티글리니드와 메트포르민 병용요법

국내에서 제2형 당뇨병 환자 142명을 대상으로 한 미티글리니드와 메트포르민의 병용투여 임상시험에서, 이상반응으로 인한 시험중단은 미티글리니드와 메트포르민 병용투여군 1명 또는 위약과 메트포르민 투여군 2명이 보고되었다. 전반적으로 이상반응은 두 군간 유사하였다. 주요 이상반응은 위장관계 이상으로 설사와 연변이었다. 저혈당 발생율은 미티글리니드와 메트포르민 병용투여군 2명, 위약과 메트포르민 투여군에서는 없었다.

미티글리니드

1) 저혈당 : 미티글리니드는 가끔 저혈당 증상을 일으킬 수 있으므로 높은 곳에서의 작업, 자동차 운전 등에 종사하고 있는 환자에게 투여하는 경우에는 주의하여 투여하도록 한다. 저혈당 증상이 나타나는 경우에는 백당(sucrose), 포도당 또는 충분한 양의 포도당을 함유하는 청량음료수 등을 섭취한다. 다만, α-글루코시다제 저해제와 병용투여에 의해 저혈당증상이 인정되었을 경우에는, α-글루코시다제 저해제가 이당류의 소화ㆍ흡수를 지연하므로, 백당(sucrose)이 아닌 포도당을 투여하는 등 적절한 조치를 취하도록 한다. 또한 환자에 대해서는 저혈당 증상 및 대처방법에 대하여 충분히 설명한다.

2) 미티글리니드의 투여 중에는, 정기적인 혈당검사를 통하여 경과를 충분히 관찰하고 투여 2∼3개월 후에도 효과가 충분하지 않는 경우에는 더 적절하다고 생각되는 치료로의 변경을 고려한다.

3) 투여 중에 투여의 필요성이 없어지거나 감량의 필요성이 있는 경우 또는 환자의 불규칙적인 식사섭취나 감염증의 합병 등에 의해 효과가 없어지거나 불충분해지는 경우가 있으므로, 식사섭취량, 혈당치, 감염증의 유무 등에 유의하면서 항상 투여를 계속할 지의 여부, 투여량, 약제의 선택 등에 주의한다.

4) 미티글리니드는 신속한 인슐린 분비촉진 작용을 가지고 있다. 그 작용점은 설포닐 우레아계와 동일하므로 설포닐 우레아계와의 상가·상승의 임상효과 및 안전성이 확인되어 있지 않으므로 설포닐 우레아계 약제와 병용투여하지 않는다.

5) 미티글리니드와 피오글리타존염산염 1일 45mg과의 병용에 대해서는 안전성이 확립되어 있지 않다(사용 경험이 거의 없다).

6) 용법 및 용량에 관련한 주의사항

미티글리니드는 식후 투여시에는 신속하게 흡수되지 못하고 효과가 감약한다. 효과적으로 식후 혈당 상승을 억제하기 위해서는 이 약의 투여는 매식 직전(5분 이내)으로 하여야 한다. 이 약은 투여 후 신속하게 약효를 발현하기 때문에 식전 30분 투여시 식전 15분에 혈중 인슐린치가 상승하여 식사개시시의 혈당치가 저하하는 경우가 보고되고 있으므로 식사개시 전에 저혈당을 유발할 가능성이 있다.

메트포르민

1) 신기능에 대한 모니터링 : 메트포르민은 대부분 신장으로 배설되고, 메트포르민 축적과 유산산증의 위험은 신기능의 장애 정도에 따라 증가된다. 따라서 나이에 따른 정상 상한치 이상의 혈청 크레아티닌 값을 갖는 환자는 이 약을 투여하면 안 된다.

이 약은 치료 시작 전과 그 후 적어도 1년에 1회는 신기능 검사를 하여 정상인지 확인하여야 한다. 정상치보다 낮은 크레아티닌 청소율의 환자 및 고령자는 적어도 1년에 2~4회는 신기능 검사를 확인하여야 한다. 크레아티닌 청소율<45ml/min 또는 사구체 여과율 <45ml/min/1.73m²)인 경우 이 약 투여를 중지한다. 탈수증상(심각하거나 지속적인 구토 또는 설사)이 있거나 신기능에 영향을 주는 약물투 여를 시작하는 경우 (고혈압 치료제 또는 이뇨제 및 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 와 같은) 등 급격한 신기능 손상을 초래할 수 있는 상황에서는 특별한 주의가 필요하다. 이러한 급성 상황에서는 즉시 그리고 일시적으로 메트포르민 투여를 중단해야 한다.

2) 당뇨병 유사증상 : 당뇨병의 진단이 확립된 환자에 대하여만 적용을 고려한다. 당뇨병 이외에도 내당능 이상, 요당양성 등 당뇨병 유사증상(신성 당뇨, 노인성 당대사 이상, 갑상선 기능 이상 등)을 가진 질환이 있는 것에 유의한다.

3) 투여 중의 조절 : 투여 중에 투여가 필요 없게 된 경우나, 감량이 필요한 경우 또는 환자의 악화, 감염증의 합병 등에 의해 효과가 없게 되거나 불충분하게 된 경우가 있으므로, 식사 섭취량, 체중변화의 추이, 혈당치, 감염증의 유무 등에 유의하여 투여 지속의 여부, 투여량, 약제의 선택 등에 유의한다.

4) 저산소증 상태 : 어떤 원인에 의한 심혈관계 허탈(쇽), 급성 울혈성심부전, 급성 심근경색과 저산소증으로 특징지을 수 있는 다른 조건은 유산산증과 연관되어 있으며 신전 질소혈증을 일으킬 수 있다. 이 약의 치료를 받는 환자에서 이러한 일이 일어난다면, 이 약의 투여를 즉시 중지해야 한다.

5) 알코올 섭취 : 알코올은 젖산 대사에 대해 메트포르민이 미치는 영향을 증대시키고 유산산증의 위험도를 증가시킨다고 알려져 있다. 따라서 이 약을 투여하는 동안 급성 또는 만성적인 알코올의 과량섭취는 피해야 한다.

6) 비타민 B₁₂치 : 29주 동안 지속된 임상시험에서 메트포르민을 투여 받은 환자의 약 7%에서, 임상적 증후 없이, 시험 전에 정상 혈청 비타민 B₁₂ 수치가 정상이하로 감소하는 것으로 관찰되었다. 그러나 이러한 감소는 B₁₂-내부인자 복합체로부터 B₁₂ 흡수를 방해하기 때문에 가능하고, 빈혈과의 연관성은 거의 없으며, 메트포르민의 투여 중지나 비타민 B₁₂를 보충함으로써 빠르게 회복된다. 이 약을 투여 받은 환자는 매년 혈액학적 수치들을 검사해야 하며, 명백한 비정상치는 적절히 평가되고 관리되어야 한다. 특정 개인(비타민 B₁₂나 칼슘 섭취 또는 흡수가 부적절한 사람들)은 정상 이하로 비타민 B₁₂ 값이 감소할 소인이 있다. 이러한 환자는 2～3년 간격으로 정기적인 혈청 비타민 B₁₂ 측정을 하는 것이 유용할 수 있다.

7) 조절되던 당뇨환자의 변화 : 전에 메트포르민으로 제 2형 당뇨병이 잘 조절되었던 환자에서 실험실적 비정상 소견이나 임상적 질환(특히 모호하며 잘 정의되지 않는 질환)이 발현되면 즉시 케톤산증이나 유산산증의 발현에 대해 평가해야 한다. 혈청 전해질, 케톤, 혈당에 대해 검사하고, 필요하다면 혈중 pH, 젖산, 피루브산염과 메트포르민의 농도에 대해서도 검사한다. 만약 어떠한 형태라도 산증이 나타났다면, 이 약의 투여를 즉시 중지하고, 다른 적절하고 올바른 조치를 취한다.

8) 저혈당 : 저혈당은 일반적인 사용 환경 하에서 이 약을 단독 투여한 환자에서는 나타나지 않으나, 열량 섭취가 불충분한 경우, 격렬한 운동이 열량 섭취로 보충되지 못한 경우나 다른 혈당강하제(설폰요소, 인슐린 등) 또는 알코올을 병용 투여하는 경우에 발생한다. 특히, 고령자, 쇠약하거나 영양 불균형인 환자, 부신이나 뇌하수체 부전 환자 또는 알코올 중독자인 경우 저혈당이 나타나기 쉽다. 저혈당은 고령자, β-아드레날린 차단 약물을 투여하는 사람에서는 식별하기 어려울 수 있다. 이 약의 투여에 의해 저혈당 증상이 인정되는 경우에는 일반적으로 설탕(자당)을 투여하며, α-글루코시다제 저해제(아카보즈, 보글리보스)와의 병용에 의해 저혈당 증상이 인정되는 경우에는 포도당을 투여한다.

9) 혈당조절의 실패 : 어떤 당뇨 치료법으로 안정화된 환자가 발열, 경련, 감염 또는 수술과 같은 스트레스에 노출되면 일시적으로 혈당조절에 실패할 수 있다. 이러한 시기에는 이 약을 투여 중지하고, 일시적인 인슐린 투여가 요구될 수 있다. 이 약은 급성 위기 상태가 소실된 후 투여를 재개할 수 있다. 일정 수준으로 혈당을 저하시키는 경구혈당강하제의 효과는 많은 환자에게 있어 일정 기간 후에는 저하된다. 질환의 진행이나 약물에 대한 반응 감소 때문에 일어나는 이러한 현상은 2차 실패로 알려져 있고, 초기 치료 기간동안 약물이 효과가 없는 1차 실패와는 구별된다. 이 약과 설폰요소 요법으로 2차적 실패가 되었다면, 인슐린 요법을 시작하는 것이 필요할 수 있다.

10) 특정 직업의 환자 : 드물게 심한 유산산증, 중증의 지연성 저혈당을 일으킬 수 있으므로 고소작업, 자동차 운전 등에 종사하고 있는 환자에 투여할 경우에는 주의한다. 또한, 유산산증 및 저혈당에 대한 주의에 대하여 환자 및 그 가족에게 충분하고 철저하게 주의시킨다.

11) 환자들에게 메트포르민과 다른 치료방법의 잠재적 유익성과 위험성에 대해 알려야 한다. 또한, 식사요법의 지속, 규칙적인 운동 계획, 정기적인 혈당검사, 당화 혈색소, 신기능과 혈액학적 수치에 대한 검사의 중요성에 대해 알려야 한다.

유산산증의 위험, 그것의 증상과 발현될 수 있는 소인에 대해 환자에게 설명하여야 한다. 만약 설명할 수 없는 과호흡증, 근육통, 피로, 비정상적인 의식혼미, 또는 다른 불특정적인 증상이 나타나면, 즉시 이 약을 중지하고 의료진에게 알리도록 하여야 한다.

환자에게 이 약을 투여하는 동안 급성이든 만성이든 과다한 알코올 섭취의 위험에 대해 조언해야 한다.

이 약과 경구용 설폰요소와 병용 시 저혈당을 일으킬 수 있지만, 이 약 단독으로는 보통 급성 저혈당을 일으키지 않는다. 병용요법의 초기에 저혈당의 위험, 증상과 치료, 그리고 발현될 수 있는 조건에 대해 환자에게 설명하여야 한다.

12) 경구혈당강하제의 투여는 식사 단독 요법이나 식사와 인슐린의 병용 치료와 비교하여 심혈관계 사망률의 증가와 관련 있다고 보고된 바 있다. 이러한 경고는 제 2형 당뇨병인 환자에서 혈당 저하 약물이 혈관계 합병증을 예방하거나 지연시키는 효과를 평가하기 위해 University Group Diabetes Program(UGDP)에서 수행된 연구에 기초한다. 5～8년 동안 식사요법과 규정된 양의 톨부타미드(1.5g/day) 또는 식사요법과 규정된 용량의 펜폴민(100mg/day)을 투여받은 환자는 심혈관계 사망률이 식사요법만을 실시한 환자의 약 2.5배라고 UGDP는 보고하였으며, 이 두 투여군의 투여중지라는 결과를 가져왔다. 이러한 결과 해석에 대한 반대 의견이 있음에도 불구하고, UGDP 연구의 결과는 이러한 경고에 대한 합당한 기초를 제공한다.

환자에게 메트포르민과 다른 형태의 치료의 잠재적 유익성과 위험성에 대해 주지시켜야 한다. 이 연구에서는 설폰요소계 중 하나의 약물(톨부타미드)과 비구아니드계 중 하나(펜폴민)만이 포함되어 있지만, 각 계열의 약물 중 작용기전과 화학적 구조의 유사성이라는 측면에서, 이러한 경고를 관련된 다른 혈당강하제에도 적용할 수 있다는 점을 고려하여야 한다.

13) 모든 당뇨 치료의 반응은, 정상적인 범위로 수치를 강하시킬 목적으로 공복 시 혈당과 당화 혈색소 수치를 정기적으로 측정하여 모니터링 해야 한다. 용량 결정 초기에는 공복 시 혈당을 치료 반응을 결정하는데 사용할 수 있다. 따라서 혈당과 당화 혈색소 모두 모니터링 되어야 한다. 당화 혈색소치는 장기간 조절을 평가하는데 특히 유용하다.

14) 초기와 정기적인 혈액학적 수치(예를 들어 헤모글로빈/헤마토크릿, 적혈구지수)와 신기능(혈청 크레아티닌)의 모니터링은 최소 1년을 기준으로 행해져야 한다. 이 약으로 치료 중 거대적혈모구성 빈혈이 드물게 관찰되며, 의심 된다면 비타민 B₁₂ 결핍 가능성을 확인해야 한다.

미티글리니드

미티글리니드는 주로 UGT1A9 및 1A3에 의해 글루쿠론산 포합체로 대사된다.

1) 다음의 약물들은 미티글리니드와 병용시 저혈당증상(공복감, 하품, 오심, 무기력, 나른함 등의 초기증상부터 혈압상승, 발한, 떨림, 안면창백 등의 증상을 거쳐 의식소실, 경련, 혼수에 이른다), 혈당강하작용이 증강될 수 있으므로, 혈당치 모니터 이외의 환자의 상태를 충분히 관찰하여 필요시 감량한다. α-글루코시다제 저해제와의 병용에 의해 저혈당 증상이 인정되었을 경우에는 백당(sucrose)이 아닌 포도당을 투여한다.

① 인슐린제제, 비구아나이드계 제제(메트포르민 등), α-글루코시다제 저해제(보글리보스 등) : 작용기전이 다른 약리작용의 상가작용에 의한 혈당강하 작용의 증가에 의함

② 치아졸리딘디온계 약물(피오글리타존염산염) :작용기전이 다른 약리작용의 상가작용에 의한 혈당강하 작용의 증가에 의함. 기전 불명.

③ 살리실산 제제(아스피린 등) : 혈중단백과의 결합억제 및 포합대사저해에 의함. 단, 아스피린 1회량 1500mg과의 병용시는 영향이 있을 가능성이 있지만 저용량(아스피린 1회량 300mg)에는 영향이 없다.

④ 클로피브레이트, 설파제(설파메톡사졸 등) : 혈중 단백과의 결합억제 및 대사저해에 의함

⑤ β-차단제(프로프라놀롤 등), 모노아민 산화효소 저해제 : 간에 있어서 당신생의 억제 및 말초에 있어서 인슐린 감수성의 증강에 의해 혈당이 저하함

⑥ 단백동화호르몬제(메스타놀론 등) : 단백동화호르몬제가 당뇨병환자에게만 일으키는 혈당강하작용이 더해져서 대사억제, 배설지연이 있음

⑦ 테트라사이클린계 항생물질(테트라사이클린염산염, 미노사이클린염산염) : 인슐린 감수성 촉진에 의함

2) 다음의 약물들은 경구혈당강하제의 효과를 감약시켜, 혈당치가 상승하여 조절이 안 되는 경우가 있다. 식후의 혈당상승이 증가됨에 의한 영향에 충분히 주의할 것. 병용시는 혈당치 조절에 주의하여 자주 혈당치를 측정하고, 필요에 따라서 투여량을 조절한다.

① 에피네프린 : 말초에서의 글루코스의 유입억제 및 간에서의 당신생의 촉진에 의해서 혈당치를 상승시킴

② 부신피질호르몬(메틸프레드니솔론 등) : 간장에서의 당신생촉진, 말초조직에서의 인슐린 감수성저하에 의함

③ 난포호르몬(에틸에스트라디올 등) : 기전불명. 콜티졸 분비변화, 성장 호르몬의 과잉 산생, 조직에서의 당이용 변화, 간기능의 변화 등이 추측됨.

④ 니코틴산 : 간에서의 당의 동화억제에 의함

⑤ 이소니아지드 : 당질대사의 장해에 의한 혈당치 상승 및 내당능 이상에 의함

⑥ 피라진아미드 : 기전불명, 혈당치의 조절이 어렵다는 보고가 있음

⑦ 페노치아진계 약물(클로로프로마진 등) : 인슐린 유리억제, 부신으로부터 에피네프린 유리에 의함

⑧ 이뇨제(치아자이드, 클로르탈리돈, 에타크린산 등) : 혈청칼륨의 저하, 인슐린의 분비장해, 조직에서의 인슐린의 감수성 저하에 의함

⑨ 페니토인 : 인슐린 분비를 직접 억제함

3) 다음의 약물은 혈당치 및 기타 환자의 상태를 충분히 관찰하면서 투여한다.

① 갑상선호르몬(건조갑상선 등) : 혈당 조절 조건이 변화하는 일이 있음

② 구아네티딘황산염 : 투여초기에 교감신경 말단 노르아드레날린 유리에 의해 β 자극작용의 당신생, 글리코겐 분해촉진으로 고혈당이 되지만 이후 카테콜아민 고갈로 인해 저혈당이 됨

메트포르민

1) 다음 약제와 병용에 의해 혈당강하 작용이 증강 또는 감약될 수 있으므로 병용하는 경우에는 혈당치 및 다른 환자의 상태를 충분히 관찰하면서 투여한다.

- 혈당강하 작용을 증강시키는 약제

인슐린제제, 설폰아미드계 및 설폰요소계 약제, α-글루코시다제 저해제, 단백동화스테로이드, 구아네티딘, 살리실산염(아스피린 등), β-차단제(프로프라놀롤 등), MAO 저해제, 안지오텐신 전환효소 억제제

- 혈당강하 작용을 감약시키는 약제

에피네프린, 교감신경약, 코르티코스테로이드, 갑상선호르몬, 난포호르몬, 에스트로겐, 경구용 피임약, 치아짓과 기타 이뇨제, 피라진아미드, 이소니아짓, 니코틴산, 페노치아진계 약제, 페니토인, 칼슘채널 길항제

2) 알코올: 특히 다음과 같은 환경에서 급성 알코올 중독기에 유산산증의 위험성이 증가된다.

- 공복 또는 영양실조

- 간장애

음주 및 알코올이 포함되어 있는 약물의 복용을 피해야 한다.

3) 요오드 표지 조영제: 신부전은 요오드가 표지된 조영제를 정맥 투여하는 것과 연관되어 발생할 수 있으며 이로 인해 메트포르민의 축적을 유발할 수 있으며 유산산증의 위험성에 환자를 노출시킬 가능성이 있다. 요오드 표지 조영제를 이용한 검사를 시작하기 전 또는 시작할 때 메트포르민의 투여를 중단해야 하며 최소 48시간 후에 그리고 신장 기능이 정상임을 확인한 후에 투여를 다시 시작해야 한다.

3) 글리부라이드 : 제 2형 당뇨병인 환자에 대한 단회투여 연구에서 메트포르민과 글리부라이드의 병용 투여는 메트포르민의 약물 동력학적 또는 약물 동태학적 특성에 변화를 일으키지 않았다. 글리부라이드의 AUC와 Cmax가 감소하는 것이 관찰되었으나, 편차가 크다. 이 연구에서 단회투여와 메트포르민의 혈중 농도와 약물 동태학적 효과간의 상관관계가 없는 것은 이런 상호 작용의 임상적 유의성이 불명확하다는 것을 나타낸다.

4) 푸로세미드 : 건강한 사람에서 단회투여로 메트포르민과 푸로세미드의 약물상호작용에 대한 연구는, 병용투여에 의해 각 물질의 약물동력학적 수치들이 영향을 받는다는 것을 나타냈다. 푸로세미드는 메트포르민의 신장 청소율의 유의적인 변화 없이 메트포르민의 혈장농도를 증가시키며, 혈중 Cmax를 22%, 혈중 AUC를 15% 상승시킨다. 메트포르민과 함께 투여했을 때, 단일 투여에 비해 푸로세미드의 Cmax와 AUC가 각각 31%와 12% 감소되었으며, 푸로세미드의 신장 청소율의 변화 없이 최종 반감기를 32% 감소시킨다. 만성적으로 메트포르민과 푸로세미드를 병용투여 하였을 때 상호작용에 관한 유용한 정보는 없다.

5) 니페디핀 : 정상인 건강한 지원자에서 단회투여로 메트포르민과 니페디핀의 약물상호작용에 대한 연구는, 니페디핀과의 병용 투여가 혈장 내 메트포르민의 Cmax와 AUC를 각각 20%와 9% 증가시키며, 요중 배설을 증가시킨다. Tmax와 반감기는 영향이 없다. 니페디핀은 메트포르민의 흡수를 촉진시킨다. 메트포르민은 니페디핀에 영향을 크게 미치지 않는다.

6) 신기능에 영향을 미칠 수 있거나 유의한 혈역학적 변화를 야기하거나 신세뇨관 분비로서 배설되는 양이온 약물과 같이 메트포르민에 영향을 미칠 수 있는 약물 : 메트포르민은유기양이온수송체(Organic Cation transporter, OCT) OCT1, OCT2의 기질이다.

- OCT1 억제제(베라파밀 등)와 병용 시 메트포르민의 약효가 저하될수 있음

- OCT1 유도제(리팜피신 등)와 병용 시 메트포르민의 위장관 흡수 및약효가 증가될 수 있음

- OCT2 억제제(시메티딘, 돌루테그라비르, 라놀라진, 트리메토프림, 반데타닙, 이사부코나졸 등)와 병용 시 메트포르민의 신배설을 감소시킬수 있어 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있음

- OCT2, OCT1 동시 억제제(크리조티닙, 올라파립)와 병용 시 메트포르 민의 신배설 및 약효에 영향을 줄 수 있음

따라서 메트포르민과 이러한 약물을 병용 투여 할 경우 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있으므로, 이 점에 대하여 특히 신장애 환자의 경우 주의가 필요하다. OCT 억제제/유도제는 메트포르민의 약효를 변화시킬 수 있으므로 필요한 경우 메트포르민의 용량 조절을 고려할 수있다.

또한, 선택적 COX-II(Cyclo-oxygenase) 억제제를 포함한 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs), 안지오텐신전환효소 억제제(ACE inhibitors), 안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonists), 이뇨 제(특히 루프 이뇨제) 등은 신기능에 불리한 영향을 줄 수 있어 유산 산증의 위험을 증가시킬 수 있으므로, 메트포르민과 병용 투여 할 경우 신기능을 면밀하게 관찰해야 한다.

7) 기타 : 건강한 지원자에 대한 단회 병용 투여 연구에서, 이 약과 프로프라놀롤, 메트포르민과 이부프로펜의 약물동력학적 성질은 서로 영향을 받지 않는다.

메트포르민이 혈장 단백질과 결합하는 것은 무시해도 좋을 정도이므로, 혈장 단백질과 광범위하게 결합하는 설폰요소와 비교할 때, 살리실산, 설폰아미드, 클로람페니콜과 프로베네시드와 같이 단백질과 다량 결합하는 약물과는 상호작용이 적다.

미티글리니드

1) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에게는 투여하지 말 것. (미티글리니드는 동물실험(랫트)에서 태반통과가 인정된다. 또한, 동물실험(랫트)에서 주산기에 약물작용에 기인한 저혈당에 의한 것으로 추정되는 모동물사망이 인정되고 있다)

2) 수유중인 부인에게는 수유를 피하게 할 것. (미티글리니드는 동물실험(랫트)에서 모유에 이행하는 것이 보고되고 있다)

메트포르민

1) 임신예정이거나 임신 중인 당뇨병 환자에메트포르민을 투여해서는 안 된다. 반면에 혈당을 가능한 한 정상치로 유지시키기 위해 인슐린을 투여해야 하며 이를 통해 비정상적인 혈당 수치로 인해 유발되는 태아 기형의 위험성을 최소화 할 수 있다.

2) 최근의 연구에서 임신 기간 동안 비정상적인 혈당 농도가 선천성 기형의 높은 발현과 관련이 있다는 보고가 있으므로, 가능한 정상에 가까운 혈당을 유지하기 위해 임신기간 동안 인슐린을 사용하는 것이 전문가들 사이의 공통된 견해이다.

소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다. (사용경험이 없음)

일반적으로 고령자에게서는 생리기능이 저하되어 있으므로, 상황에 따라 미티글리니드의 저용량(예로써, 1회 5mg) 부터 투여를 시작하는 것이 필요한 경우에는 이 약의 투여가 적절하지 않다.

메트포르민의 경우 고령자와 성인 환자 간에 반응의 차이가 없다는 임상보고가 있으나, 메트포르민의 대조 임상 시험은 성인과 다른 반응을 나타내는지 결정하기 위한 충분한 수의 고령 환자를 확보하지 못하였다. 메트포르민은 대부분 신장으로 배설된다고 알려져 있으며, 부적절한 신기능을 갖는 환자에서는 심각한 약물 부작용의 위험이 있기 때문에, 정상적인 신기능을 가진 환자에게만 이 약을 사용하도록 한다. 고령화는 간ㆍ신기능 감소(간기능의 저하 시는 젖산의 대사능이 떨어져 유산산증이 나타날 수 있다)와 관련이 있으므로, 환자의 신기능에 근거 하여 적절한 혈당 조절 효과를 얻는 최소용량을 설정해야 한다. 고령자는 정기적으로 신기능을 모니터링 해야 하고, 일반적으로 고령자에 게는 최대용량을 투여하지 않는다.

메트포르민을 85g까지 투여하여도, 이러한 상태에서 유산산증이 일어나더라도 저혈당이 유발되지는 않는다. 메트포르민은 양호한 혈역학적 조건에서 170mL/분에 이르는 청소율로 투석된다. 따라서 메트포르민의 과량투여가 의심되는 환자에서 축적된 약물을 제거하기 위해 혈액 투석은 유용할 수 있다.

1) 영아 및 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 기밀용기에 넣어 실온(1~30℃)에서 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않다.

1) 메트포르민은 1차적 또는 2차적으로 재생성되는 약물이나 탐닉으로 야기시키는 약물동태학적 성질을 나타내지 않는다.

2) 메트포르민에 대한 장기간 발암성시험이 랫트(용량 104주 지속)와 마우스(91주 지속)에 대해 각각 900mg/Kg/day와 1500mg/Kg/day의 용량으로 실시되었다. 이러한 용량은 체표면적에 기초한 인체의 1일 최대 허용량의 약 3배이다. 암ㆍ수 마우스 모두에서 메트포르민과 관련된 발암성의 증거는 없었다. 유사하게 수컷 랫트에서 메트포르민에 의한 종양 유발가능성은 없었다. 그러나 900mg/Kg/day로 투여한 암컷 랫트에서 양성 간질성 자궁 용종이 증가하는 것이 관찰되었다.

복귀돌연변이시험(S. typhimurim), 유전자 돌연변이시험(마우스 림프종 세포), 염색체 이상시험(인 림프구) 또는 생체 내 소핵 시험(마우스 골수세포)에서 메트포르민의 변이원성 가능성에 대한 증거는 없었다.

암ㆍ수 랫트의 수태능은 600mg/Kg/day의 고용량, 또는 체표면적을 기준으로 최대 허용량의 약 2배를 투여했을 때 메트포르민에 의해 영향을 받지 않았다.