1) 이 약의 성분에 대해 쇽의 병력이 있는 환자

2) 이 약의 성분에 대해 과민증의 병력이 있는 환자

3) 발프론산나트륨을 투여중인 환자(발프론산의 혈중농도를 감소시켜 간질발작 재발의 위험이 있다)

1) 카바페넴계, 페니실린계 또는 세펨계 항생 물질에 대해 과민증의 병력이 있는 환자

2) 본인 또는 부모, 형제에게 기관지 천식, 발진, 두드러기 등의 알레르기 증상을 일으키기 쉬운 체질을 가진 환자

3) 중증의 신장애가 있는 환자［혈중으로부터의 소실이 지연되므로, 투여량을 줄이거나 투여 간격을 늘려 사용한다.

4) 간장애가 있는 환자［간장애가 악화될 우려가 있다.］

5) 경구섭취가 불량한 환자 또는 비경구 영양 환자, 전신 상태가 나쁜 환자［비타민 K 결핍 증상이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰할 것.］

6) 고령자［「고령자에 대한 투여」항 참조］

7) 간질의 병력 혹은 중추 신경 장애를 가지는 환자［경련, 의식장애 등의 중추 신경 증상이 일어나기 쉽다.］

<일본에서 실시된 임상시험>

일본에서 실시된 임상시험에서, 안전성 평가 대상 835 례 중 이상반응은 37례 (4.4%)에서 발생하였다. 주된 것은, 설사 6례(0.7%), 발진 5례(0.6%)였다. 또, 임상 검사치이상으로는 안전성 평가 대상 818례 중 195례(23.8%)발생하였다. 주된 것은, ALT(GPT) 상승 102례/806례(12.7%), AST (GOT) 상승 78례/807례(9.7%)였다.

1) 중대한 이상반응

① 쇽, 아나필락시양 증상(빈도 불명)： 쇽, 아나필락시양 증상를 일으키는 일이 있으므로, 관찰을 충분히 실시해, 불쾌감, 구내 이상감, 천명, 현기증, 변의, 이명, 발한 등이 나타났을 경우에는 투여를 중지하고 적절히 처치할 것.

② 위막성 대장염(0.1~1%)：위막성 대장염 등의 혈변을 수반하는 심각한 대장염이 나타나는 일이 있으므로 복통, 빈번한 설사가 나타났을 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절히 처치할 것.

③ 간기능 장애, 황달(빈도 불명)：간기능 장애, 황달이 나타나는 일이 있으므로 정기적으로 검사를 실시하는 등 관찰을 충분히 실시해, 이상이 인정되었을 경우에는 투여를 중지하고 적절히 처치할 것.

④ 급성 신부전(빈도 불명)：급성 신부전 등의 심각한 신장 장애가 나타나는 일이 있으므로, 정기적으로 검사를 실시하는 등 관찰을 충분히 실시해, 이상이 인정되었을 경우에는 투여를 중지하고 적절히 처치를 실시할 것

⑤ 범혈구 감소증, 무과립구증, 백혈구 감소, 혈소판 감소(빈도 불명)：범혈구 감소증, 무과립구증, 백혈구 감소, 혈소판 감소가 나타나는 일이 있으므로, 정기적으로 혈액검사를 실시하는 등 관찰을 충분히 실시해, 이상이 인정되었을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 실시할 것.

⑥ 피부 점막안증후군(Stevens-Johnson 증후군), 중독성 표피 괴사증(Lyell 증후군)(빈도 불명)：피부 점막안증후군(Stevens-Johnson 증후군, 중독성 표피 괴사증(Lyell 증후군)이 나타나는 일이 있으므로, 관찰을 충분히 실시해, 이상이 인정되었을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 실시할 것.

⑦ 간질성 폐렴(빈도 불명)：간질성 폐렴이 나타나는 일이 있으므로, 관찰을 충분히 실시하고 발열, 기침, 호흡 곤란등의 이상이 인정되었을 경우에는 신속하게 흉부 X 선 검사 등을 실시해, 간질성 폐렴이 의심되는 경우에는 투여를 중지하고 부신피질 호르몬제의 투여 등의 적절한 처치를 실시할 것.

2) 중대한 이상반응 (유사약물)

① 경련, 의식 장애： 다른 카바페넴계 항생 물질에서 경련, 의식장애 등의 중추신경증상이 나타나는 것이 보고되고 있다. 따라서 관찰을 충분히 실시해, 이러한 증상이 나타났을 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절히 처치할 것. 특히 신장애나 중추신경장애가 있는 환자에게서 발생 위험이 더 높기 때문에, 이러한 환자 군에 투여할 경우에는 주의할 것.

② 용혈성 빈혈： 다른 카바페넴계 항생 물질에서 용혈성 빈혈이 나타나는 것이 보고되고 있으므로 정기적으로 혈액검사를 실시하는 등 관찰을 충분히 실시해, 이상이 인정되었을 경우에는 투여를 중지하고 적절히 처치할 것.

③ PIE 증후군： 다른 카바페넴계 항생 물질에서 발열, 기침, 호흡 곤란, 흉부 X선 이상, 호산구증가등을 수반하는 PIE 증후군 등이 나타나는 것이 보고되고 있으므로 이러한 증상이 나타났을 경우에는 투여를 중지하고 적절히 처치할 것.

④ 혈전성 정맥염： 다른 카바페넴계 항생 물질에서 혈전성 정맥염이 나타나는 것이 보고되고 있으므로 관찰을 충분히 실시하고, 이상이 인정되었을 경우에는 투여를 중지하고 적절히 처치할 것.

3) 기타 이상반응

① 다음과 같은 이상반응이 나타났을 경우에는 필요에 따라서 감량 또는 투여를 중지하는 등 적절히 처치할 것.

주1： 증상이 나타났을 경우에는 투여를 중지할 것.

<일본 외에서 실시된 임상시험>

일본 외에서 실시된 임상시험(유럽에서 허가시 제출된 임상시험자료)에서는 3,412명의 성인 환자(1,817명이 이 약 투여)에서 임상 2상 및 3상의 안전성이 평가되었는데, 이 약 1회 500mg 1일 3회 투여에서의 이상반응 비율은 32% 였다. 전체적으로 이상반응에 의해 투여 중단된 비율은 0.1% 였다. 이 약 투여 중단과 관련된 이상반응은 구토(0.1%), 설사(0.1%), 가려움(0.1%), 외음부진균감염(0.1%), 간 효소증가(0.2%), 발진(0.2%) 이었다. 가장 흔한 이상반응은 두통(10%), 설사(9%), 구역(8%) 이었다.

일본 외에서 실시된 임상시험 및 시판후 조사에서 발생한 1회 이 약 500mg 투여에 의한 이상반응을 빈도 별로나타냈다. 빈도는 다음과 같이 정의된다. : 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100~<1/10), 흔하지 않게((≥1/1000~<1/100), 알려지지 않음(이용가능한 자료로부터 추정할 수 없는)

※ 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,219명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.22%(168/3,219명, 총 308건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 2.30%(74/3,219명, 총 106건)로, 쇼크 0.40%(13/3,219명, 13건), 다발기관부전, 패혈성쇼크 각 0.28%(9/3,219명, 9건), 패혈증 0.25%(8/3,219명, 8건), 폐렴악화 0.22%(7/3,219명, 7건), AST증가, BUN증가 각 0.16%(5/3,219명, 5건), 폐암, 혈중크레아티닌증가 각 0.12%(4/3,219명, 4건), ALP증가, ALT증가, 호흡부전 각 0.09%(3/3,219명, 3건), 뇌경색, 담관암종, 범혈구감소증, 빌리루빈증가, 심근경색증, 저혈압 각 0.06%(2/3,219명, 2건), 급성신부전, 급성호흡곤란증후군, 뇌출혈, 대동맥류파열, 목감염, 발열, 산소포화도감소, 서맥, 심부전, 심부전악화, 심폐정지, 유방암악화, 위막성대장염, 전립선암, 질소혈증, 췌장암, 파종혈관내응고, 폐렴, 폐색전증, 호흡곤란, 흡인성폐렴 각 0.03%(1/3,219명, 1건)가 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 0.28%(9/3,219명, 10건)로, 쇼크 0.19%(6/3,219명, 6건), 다발기관부전, 범혈구감소증, 빌리루빈증가, 위막성대장염 각 0.03%(1/3,219명, 1건)가 보고되었다.

예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 2.98%(96/3,219명, 139건)로 보고되었으며, 다발기관부전, 변비, 패혈성쇼크 각 0.28%(9/3,219명, 9건), 패혈증 0.25%(8/3,219명, 8건), 폐렴악화 0.22%(7/3,219명, 7건), 저칼륨혈증 0.19%(6/3,219명, 6건), 저혈당증 0.12%(4/3,219명, 5건), 백혈구증가증, 저나트륨혈증, 폐암 각 0.12%(4/3,219명, 4건), 저혈압, 저칼슘혈증, 호흡부전 각 0.09%(3/3,219명, 3건), 고열, 고염소혈증, 고혈압, 뇌경색, 담관암종, 명시안된호흡기체교환장애, 심근경색증, 심부전, 저염소혈증, 전신통증, 호흡곤란 각 0.06%(2/3,219명, 2건), 가슴불편함, 간질성폐질환, 감기, 객혈, 고나트륨혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 급성담관염, 급성호흡곤란증후군, 뇌출혈, 다리통증, 대동맥류파열, 두근거림, 목감염, 반점피부, 부정맥, 불면증, 산소포화도감소, 서맥, 소화불량, 수막염, 심부전악화, 심폐정지, 십이지장궤양, 욕창, 운동장애, 유방암악화, 위궤양, 인후통, 입술헤르페스, 저인산혈증, 전립선암, 질소혈증, 췌장암, 측복부통증, 파종혈관내응고, 폐렴, 폐색전증, 피부마름증, 허리통증, 흑색변, 흡인성폐렴 각 0.03%(1/3,219명, 1건)가 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 0.28%(9/3,219명, 10건)로, 변비 0.16%(5/3,219명, 5건), 반점피부, 고나트륨혈증, 저칼륨혈증, 소화불량, 다발기관부전 각 0.03%(1/3,219명, 1건)가 보고되었다.

※ 재심사 이상사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

• 대사 및 영양계 : 저칼륨혈증.

1) 사용할 때에는 내성균의 발현 등을 막기 위해, 원칙적으로 감수성을 확인하고, 질병의 치료 상 필요한 최소한 기간 투여한다.

2) 베타락탐계 항생제를 투여받은 환자에게 심각하거나 종종 치명적인 과민반응(아나필락시양증상)과 심각한 피부반응이 보고되었다. 이러한 반응은 다제 알러젠에 대한 과민반응의 병력을 가진 환자에게서 더 잘 일어난다. 이 약을 투여하기 전에 환자가 기존에 다른 카바페넴계나 세팔로스포린계, 페니실린계 또는 다른 알러젠에 과민반응을 나타낸 적이 있었는지 주의깊게 문진하거나 조사하여야 한다. 만약 이 약을 페니실린이나 다른 베타락탐계에 알레르기가 있는 환자에게 투여하고자 할 경우, 다른 베타락탐계에 대한 교차 과민반응이 분명하게 보고되었으므로 주의깊게 검사되어야 한다. 이 약에 대한 알레르기반응이 발생하면, 투여를 중단해야 한다. 심각한 급성 과민반응(아나필락시양반응)이 나타나면 에피네프린 긴급 처치나 산소, IV fluids, IV 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 승압 아민 또는 기도 처치 등 다른 긴급 처치를 취해야 한다.

3) 이약으로 의한 쇽, 아나필라시양 증상의 발생을 확실히 예지할 수 있는 방법이 없으므로 다음 조치를 취할 것.

• 사전에 환자의 병력 등에 대해 충분한 문진을 실시할 것. 또한 항생물질 등에 의한 알레르기력은 반드시 확인할 것.

• 투여할 때에는, 반드시 쇽 등에 대한 구급 처치를 취할 수 있도록 준비해 둘 것.

• 투여 개시부터 투여 종료 후까지, 환자를 안정 상태에 유지하게 하고 충분한 관찰을 실시할 것. 특히, 투여 개시 직후는 주의 깊게 관찰할 것.

4) 항생제 투여 시의 피부 반응 검사는, 알레르기력이 없는 불특정 다수의 약제에 대한 알레르기 유무를 조사하는 검사법으로서의 유용성은 부족하다. 알레르기력이 있는 환자에게 투여 등 피내 반응 검사의 실시가 필요한 경우에는, 실제약을 사용해 피내 반응 검사를 실시하는 것이 바람직하다.

5) 거의 모든 항생제가 경증의 설사에서 치명적 대장염에 이르는 범위의 Clostridium difficile 관련 설사(CDAD)를 일으킨다는 보고가 있다. 항생제의 투여는 대장의 정상세균총을 변화시켜 C. difficile을 과잉성장시킨다. C. difficile은 CDAD를 유발하는 toxin A, B를 생산한다. C. difficile이 생성하는 Hypertoxin은 유병률이나 사망률을 증가시키고, 이런 감염은 항생제 처치로 다루기 어렵게 되고 대장절제술을 요구하기도 한다. CDAD는 항생제의 사용 후에 설사가 나타나는 모든 환자에게서 고려되어야 한다. CDAD는 항생제를 투여 후 2개월 이상 후에도 나타난다는 보고가 있으므로 주의하여야 한다.

만일 CDAD가 의심되거나 확인되면, C. difficile에 대한 항생제 외에는 항생제사용을 중지할 필요가 있다. 적절한 용액 및 전해질 관리, 단백질 보충, C. difficile에 대한 항생제처치, 외과적 평가가 임상적으로 지시된 대로 시행되어야 한다.

6) 이 약이 시험적으로 흡입요법으로 사용되었을 때 폐렴이 발생하였다. 이 약은 흡입 투여경로로 사용되어서는 안된다.

1) 발프론산나트륨 : 발프론산나트륨과 병용투여 시 발프론산의 혈중농도를 감소시켜 간질발작이 재발할 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

2) 프로베네시드 : 프로베네시드는 이 약의 능동적 세뇨관 배설을 방해하여, 혈장 중 도리페넴의 농도를 증가시킨다.

1) 임신 중 투여에 관한 안전성이 확립되어 있지 않으므로, 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 사람에게는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

2) 동물 시험(랫트)에서 모유 중으로 이행 하는 것이 보고되고 있으므로, 투여 중에는 수유를 피하도록 한다.

저체중 출생아, 신생아, 유아 또는 소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

1) 이 약은 신장 배설형의 약제이며 고령자는 일반적으로 생리 기능이 저하되는 경우가 많기때문에 용량 및 투여 간격에 유의하는 등, 환자 상태를 관찰하면서 신중하게 투여한다.

2) 고령자에서는 비타민 K 결핍에 의한 출혈 경향이 나타나는 경우가 있다.

1) 테스테이프 반응을 제외한 베네딕트 시약, 페링 시약, 클리니테스트에 의한 뇨당검사에서는 위양성을 나타내는 일이 있으므로 주의할 것.

2) 직접 쿰스시험 양성을 나타내는 일이 있으므로 주의할 것.

3) 유로빌리노겐 검사에서는 위양성을 나타내는 일이 있으므로 주의할 것.

임상약리시험에서 건강한 피험자가 10 ~ 14일 동안 8시간 마다 이 약 2g을 1시간 이상 동안 점적정맥주사로 투여받은 임상약리시험에서, 발진이 매우 흔하게(5/8명) 발생했다. 발진은 이 약 중단 후 10일안에 해결되었다.

과량 투여된 경우 즉시 투여를 중단하고, 일반적인 보조적인 처치를 실시한다.

1) 투여 경로: 점적정주로만 사용할 것.

2) 조제 방법: 생리 식염액 100 mL를 이용하여 잘 흔들어서 용해한다. 주사용수는 용액이 등장액이 되지 않기 때문에 사용하지 않는다. 또한 L-시스테인 및 L-시스틴을 포함하는 아미노산제제와 배합하면 현저하게 역가가 저하되므로 배합하지 않는다.

3) 조제시(용해시): 조제(용해)후에는 신속하게 사용할 것. 또한 부득이 보존이 필요한 하는 경우 생리식염액에 용해한 경우, 실온보관에서는 8시간 이내에, 냉장보존에서는 24시간 이내에 사용한다.

4) 주사제는 반드시 투여전에 이물이나 변색여부를 육안으로 관찰하여야 한다. 이 약을 녹인 용액은 무색 내지 옅은 미황색이며, 이 범위 내에서 색상의 차이는 약물의 효과에 영향을 주지 않는다.

어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.