1) 레파글리니드

레파글리니드는 다른 인슐린 분비 촉진제와 마찬가지로 저혈당증을 유발할 수 있다. 메트포르민과의 병용투여는 저혈당증의 위험을 증가시킨다.

2) 메트포르민염산염

심한 유산산증 또는 저혈당증을 일으킬 수 있다. 유산산증으로 인한 사망사례가 보고된 바 있다.

1) 중등도(stage3b) 및 중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 <45ml/min 또는 사구체 여과율 <45ml/min/1.73m²) 심혈관계 허탈(쇽), 급성심근경색과 패혈증과 같은 상태로부터 야기될 수 있는 신장질환이나 신장 장애(혈청 크레아티닌 ≥1.5 mg/dL [남성], ≥1.4 mg/dL [여성] 또는 비정상적 크레아티닌 청소율) 환자

2) 제1형 당뇨병, 유산산증, 혼수를 동반하거나 동반하지 않는 당뇨병성 케톤산증을 포함하는 급성 또는 만성 대사성 산증 환자 및 케톤산증의 병력이 있는 환자 (제1형 당뇨병과 당뇨병케톤산증은 인슐린으로 치료한다.)

3) 당뇨병성 전혼수

4) 레파글리니드와 메트포르민염산염 또는 이 약에 포함된 성분에 과민증이 있는 환자

5) 간 기능 장애 환자(손상된 간 기능은 유산산증의 몇몇 경우와 관련이 있기 때문에, 일반적으로 임상적 또는 실험실적으로 간 질환의 증거가 있는 환자에게는 이 약의 투여를 피해야 한다.), 폐 경색, 중증의 폐 기능 장애 환자 및 기타 저산소혈증을 수반하기 쉬운 상태, 과도한 알코올 섭취자, 탈수증, 설사, 구토 등의 위장 장애 환자

6) 약물치료가 필요한 울혈성 심부전 환자

7) 방사선 요오드 조영물질을 정맥 내 투여하는 검사(예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를 사용한 컴퓨터단층촬영술 등)를 받는 환자(급성신부전을 일으킬 수 있고, 이 약을 투여 받는 환자에서는 유산산증과 관련이 있다. 따라서 이러한 검사가 계획된 환자에서는 이 약을 적어도 투여 48시간 전에 중지해야 하고, 48시간 이후에 신기능을 재평가하고 정상으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다.)

8) 중증감염증 또는 중증 외상성 전신장애 환자에서는 이 약의 치료는 일시적으로 중지되어야 하고 환자의 경구적 섭취가 회복되고 신기능이 정상으로 판명될 때 치료를 다시 시작해야 한다.

9) 수술 과정의 경우에(음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 수술은 제외) 이 약은 수술 48시간 전에 일시적으로 중지되어야 하고, 최소 48시간이 지난 후 신기능이 정상이라고 판명된 후에 치료를 다시 시작해야 한다.

10) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전 환자

11) 겜피브로질을 투여 받고 있는 환자

11) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

(유산산증과 저혈당의 가능성이 있다).

1) 불규칙한 식사, 식사 섭취량 부족

2) 격렬한 근육운동

3) 상호작용이 있는 약물을 투여하는 환자

1) 가장 빈번하게 관찰된 이상반응 :

[레파글리니드]

레파글리니드에 대한 임상시험에서 가장 흔하게 보고되는 이상반응(> 5%)은 저혈당증이며, 이는 레파글리니드로 치료한 환자의 중단을 일으킨다.

[메트포르민염산염]

메트포르민염산염의 치료한 경우 가장 흔하게 보고되는 이상반응(> 5%)은 위장관계 증상(예: 설사, 오심, 구토)이며, 메트포르민염산염의 투여량이 높을수록 더 빈번하게 나타난다.

2) 임상시험 사례 경험

※ 임상시험이 다양한 조건 하에서 수행되었기 때문에, 한 시험약에 대한 임상시험에서 관찰된 이상반응 발병률은 다른 시험약의 임상시험에서의 이상반응 발병률과 직접적으로 비교될 수 없고, 실제 관찰된 비율을 반영할 수 없다.

① 메트포르민 단독요법으로 혈당이 적절하게 조절되지 않는 환자 : 메트포르민 단독투여로 혈당조절이 되지 않은 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 메트포르민과 레파글리니드를 6개월간 병용투여한 무작위 임상시험에서 관찰된 가장 흔한 이상반응은 다음 표 1과 같다.

표 1. 메트포르민 단독투여로 혈당조절이 되지 않은 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 레파글리니드를 메트포르민에 추가 병용투여한 임상시험에서 병용투여한 환자의 10% 이상^*에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

② 레파글리니드 단독투여 임상시험에서의 심혈관계 이상반응 :

레파글리니드와 설포닐우레아계 약물을 비교하는 1년간의 시험에서 협심증의 발병은 두 치료군 모두 1.8%이었고, 흉통의 발병은 레파글리니드군의 1.8%에서, 설포닐우레아계군의 1.0%에서 발생하였다. 다른 심혈관계 이상반응(고혈압, 비정상적 EKG, 심근경색, 부정맥, 심계항진)은 1% 이하였고, 레파글리니드와 대조약 간의 차이가 없었다.

통제된 대조임상시험에서 허혈을 포함하는 중증의 심혈관계 이상반응의 전체 발생율은 설포닐우레아계 약물(13/498, 3%)보다 레파글리니드(51/1228, 4%)에서 더 높았다. 1년간의 대조시험에서 레파글리니드와 다른 경구용 혈당강하제(예 : 글리부라이드, 글리피짓)에서 관찰된 비율과 비교하였을 때, 레파글리니드는 과도한 치사율과 연관성이 없었다.

7개의 대조임상시험에서는 NPH-인슐린(431명)과 레파글리니드의 병용투여군, 인슐린 단독군(388명) 또는 다른 병용군(설포닐우레아계와 NPH-인슐린 병용 또는 레파글리니드와 메트포르민의 병용)(120명)을 포함하였다. 2개의 임상시험에서 NPH-인슐린과 레파글리니드의 병용투여군에서 심근허혈의 중증의 이상반응이 6건(1.4%)이 있었고, 다른 시험에서 인슐린 단독투여군에서는 1건(0.3%)이 있었다.

3) 시판 후 조사

다음의 추가적 이상반응은 레파글리니드 시판 후 사용되는 동안에 확인되었으며 이러한 반응은 불확실한 규모의 집단으로부터 자발적으로 보고된 것이므로, 이 약에 대한 노출과의 인과관계 또는 빈도는 일반적으로 신뢰할 정도로 평가할 수는 없다.

레파글리니드에 대한 시판 후 조사에서 다음의 이상반응이 드물게 보고되었다 : 탈모, 용혈성 빈혈, 췌장염, 스티븐스존슨 증후군, 황달과 간염을 포함하는 중증의 간기능 장애가 있다.

1) 유산산증 : 유산산증은 매우 드물지만 이 약을 투여하는 중에 메트포르민이 축적되어 발생할 수 있는 심각한 대사성 합병증이다. 유산산증이 발생하는 경우 대략 50%가 치명적이다. 유산산증은 급성신기능 악화, 심폐질환 및 패혈증 상태에서 빈번하게 발생한다. 유산산증은 당뇨병을 포함한 여러 병태생리학적 상태와 연관되어 유의한 조직 관류저하 및 저산소혈증이 있을 때 또한 발생할 수 있다. 유산산증은 혈중 유산 수치(5mmol/L 초과)의 증가, 혈중 pH 감소, 음이온 차이가 증가하는 전해질 불균형, 유산/피루브산염 비가 증가하는 것을 특징으로 한다. 메트포르민이 유산산증의 원인일 경우 일반적으로 혈중 메트포르민 농도가 5μg/mL을 초과하는 것으로 나타난다.

메트포르민 투여 받는 환자에서 보고된 유산산증 발생률은 매우 낮다(연간 환자 1,000명당 약 0.03건, 치명적인 경우는 연간 환자 1,000명당 약 0.015건). 임상시험을 통해 메트포르민염산염에 노출된 연간 20,000명 이상의 환자에서 유산산증이 보고된 바 없다. 보고된 사례는 내인성 신질환 및 신장 관류저하를 포함한 유의한 신장애가 있거나, 종종 여러 병존하는 의학적/수술적 문제가 있고 여러 병용 약물이 있는 당뇨 환자에서 일차적으로 발생하였다. 약물치료를 필요로 하는 울혈성 심부전이 있는 환자, 특히 불안정 또는 급성 울혈성 심부전이 있고 관류저하 및 저산소혈증의 위험이 있는 환자들에서는 유산산증의 위험이 증가한다. 저산소증, 탈수 또는 패혈증이 있는 경우 이 약의 투여를 신속하게 중단해야 한다. 간 기능 손상이 있을 경우 유산 제거 능력이 현저하게 제한되기 때문에 간질환의 임상적 또는 실험실적 소견이 있는 환자의 경우이 약의 투여를 피해야 한다. 알코올이 유산 대사에서 메트포르민의 효과를 증강시키므로 이 약을 복용하는 환자들은 급성 또는 만성적으로 과도한 알코올 섭취를 하지 않도록 주의해야 한다. 혈관내 조영 검사와 수술 절차 이전에 이 약의 투여를 일시적으로 중단해야 한다.

유산산증의 시작은 감지하기 어려우며 권태, 근육통, 호흡 곤란, 무력증, 복부 통증과 같은 비특이적 증상들을 수반한다. 산증이 더 심해지면 체온저하, 저혈압, 저항성 서맥부정맥이 나타날 수 있다. 환자와 의사는 이러한 증상들의 중요성에 대해 알고 있어야 하며 환자는 만약 이러한 증상이 나타나는 경우 의사에게 즉시 알려야한다. 환자의 상태가 명확히 규명되기 전까지 이 약의 투여를 중지해야 한다. 혈청 전해질, 케톤, 혈당, 필요한 경우에는 혈액 pH(<7.35), 유산 농도, 혈중 메트포르민 농도가 유용한 지표로 이용될 수 있다. 또한, 유산산증의 의심이 큰 경우에는 유산의 측정결과를 기대할 것 없이 필요한 처치를 한다. 특히, 투여 개시 초기 투여량을 증가한 경우에는 유산산증이 발생하기 쉬우므로 주의한다. 이 약의 특정 용량으로 환자가 안정화되면 치료의 초기에 일반적으로 나타나는 위장관계 증상들은 이 약과 관련이 없다고 할 수 있다. 차후에 나타나는 위장관계 증상들은 유산산증이나 다른 심각한 질환과 관련될 수 있다.

이 약을 투여 받은 환자의 공복 정맥 혈장 유산 농도가 정상 상한치 이상이지만 5mmol/L 이하인 경우 반드시 유산산증이 임박함을 의미하지 않으며 잘 조절되지 않은 당뇨병 또는 비만, 과도한 신체제 활동 또는 검체 취급에 기술적 문제가 있는 것과 같은 다른 원인에 의한 것으로 설명될 수 있다.

케톤산증(케톤뇨증과 케톤혈증)의 증거가 없는 대사성 산증이 나타나는 당뇨병 환자에서 유산산증을 의심해봐야 한다.

유산산증은 입원 치료를 요하는 내과적 응급 상황에 해당된다. 이 약을 투여한 환자에서 유산산증이 일어난 경우 이 약의 투여를 즉시 중단하고 즉각 일반적인 보조요법을 실시해야 한다. 메트포르민은 투석이 가능(혈행동태가 양호한 조건에서 170mL/분에 이르는 청소율)하므로 산증을 교정하고 축적된 메트포르민을 제거하기 위해 신속한 혈액 투석이 권장된다. 이러한 처치는 때때로 즉각적인 증상 호전과 회복을 가져온다.

2) 신기능에 대한 모니터링 : 메트포르민은 대부분 신장으로 배설되고, 메트포르민 축적과 유산산증의 위험은 신기능의 장애 정도에 따라 증가된다. 따라서 신장애 환자에게 이 약을 투여하면 안 된다. 이 약은 치료 시작 전과 그 후 적어도 1년에 1회는 신기능 검사를 하여 정상인지 확인하여야 한다. 정상치보다 낮은 크레아티닌 청소율의 환자 및고령자는 적어도 1년에 2~4회는 신기능 검사를 확인하여야 한다. 크레 아티닌 청소율<45ml/min 또는 사구체 여과율 <45ml/min/1.73m² )인 경우 이 약 투여를 중지한다. 탈수증상(심각하거나 지속적인 구토 또는 설사)이 있거나 신기능에 영향을 주는 약물투여를 시작하는 경우 (고 혈압 치료제 또는 이뇨제 및 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 와같은) 등 급격한 신기능 손상을 초래할 수 있는 상황에서는 특별한 주의가 필요하다. 이러한 급성 상황에서는 즉시 그리고 일시적으로 메트 포르민 투여를 중단해야 한다.

3) 간 기능 장애 : 간 기능 장애는 유산산증과 연관성이 있다. 간 기능 장애가 있는 환자는 이 약의 복용을 피하도록 한다.

4) 알코올 섭취 : 알코올은 유산 대사에 대해 메트포르민이 미치는 영향을 증대시키고 유산산증의 위험도를 증가시킨다고 알려져 있다. 따라서 이 약을 투여하는 동안 급성 또는 만성적인 알코올의 과량섭취는 피해야 한다.

5) NPH 인슐린과의 병용 : 레파글리니드와 NPH 인슐린과의 병용은 권장되지 않는다.(4. 이상반응항 참조)

6) 약물상호작용 : 레파글리니드는 CYP2C8와 CYP3A4에 의해 부분적으로 대사되어 능동적인 간 섭취(uptake)의 수송체(유기 음이온 수송 단백 OATP1B1)의 기질이 된다. CYP2C8, CYP3A4, OATP1B1을 억제하는 약물(사이클로스포린)은 혈장 레파글리니드의 농도를 상승시킬 수 있기 때문에 레파글리니드의 용량 저하가 필요할 수 있다.

겜피브로질은 레파글리니드 노출을 유의적으로 증가시키므로, 겜피브로질은 이 약과 병용해서는 안 된다.

7) 저혈당증 : 레파글리니드를 포함하는 대부분의 혈당 강하 약물들은 저혈당을 일으킬 수 있다. 이전에 메글리티니드계 약물로 치료받지 않았던 환자는 저혈당의 위험을 감소시키기 위해 가능한 레파글리니드의 최소 용량으로 치료를 시작해야 한다. 특히, 고령자, 쇠약하거나 영양불균형인 환자, 부신이나 뇌하수체 부전 환자 또는 알코올 중독자인 경우 저혈당이 나타나기 쉽다. 저혈당은 고령자, β-아드레날린 차단 약물을 투여하는 사람에서는 식별하기 어려울 수 있다.

8) 비타민 B₁₂치 : 29주 동안 지속된 임상시험에서 메트포르민을 투여 받은 환자의 약 7%에서, 임상적 증후 없이, 시험 전에 정상 혈청 비타민 B₁₂ 수치가 정상이하로 감소하는 것으로 관찰되었다. 그러나 이러한 감소는 B₁₂-내부인자 복합체로부터 B₁₂ 흡수를 방해하기 때문에 가능하고, 빈혈과의 연관성은 거의 없으며, 메트포르민의 투여 중지나 비타민 B₁₂를 보충함으로써 빠르게 회복된다. 이 약을 투여 받은 환자는 매년 혈액학적 수치들을 검사해야 하며, 명백한 비정상치는 적절히 평가되고 관리되어야 한다. 특정 개인(비타민 B₁₂나 칼슘 섭취 또는 흡수가 부적절한 사람들)은 정상 이하로 비타민 B₁₂ 값이 감소할 소인이 있다. 이러한 환자는 2~3년 간격으로 정기적인 혈청 비타민 B₁₂ 측정을 하는 것이 유용할 수 있다.

9) 수술절차 : 음식이나 음료의 섭취 제한과 관련이 없는 경미한 절차를 제외한 어떠한 수술절차가 있는 경우 이 약의 사용을 일시적으로 중단해야 하며 환자의 경구 섭취가 정상으로 회복되고 신장 기능이 정상으로 평가될 때까지 이 약의 치료가 재개되어서는 안 된다.

10) 혈당조절의 실패 : 어떤 당뇨 치료법으로 안정화된 환자가 발열, 경련, 감염 또는 수술과 같은 스트레스에 노출되면 일시적으로 혈당조절에 실패할 수 있다. 이러한 시기에는 이 약을 투여 중지하고, 일시적인 인슐린 투여가 요구될 수 있다. 이 약은 급성 위기 상태가 소실된 후 투여를 재개할 수 있다.

11) 신장 기능 또는 메트포르민 대사에 영향을 미치는 약물과의 병용 : 신장 기능에 영향을 미치거나 혈행동태 변화를 야기하거나 신세뇨관 분비에 의해 배설되는 양이온성 약물과 같이 메트포르민 분포에 영향을 주는 약물과의 병용은 주의하여야 한다.

12) 저산소증 상태 : 어떤 원인에 의한 심혈관계 허탈(쇽), 급성 울혈성심부전, 급성 심근경색과 저산소증으로 특징지을 수 있는 다른 조건은 유산산증과 연관되어 있으며 신전 질소혈증을 일으킬 수 있다. 이 약의 치료를 받는 환자에서 이러한 일이 일어난다면, 이 약의 투여를 즉시 중지해야 한다.

13) 조절되던 당뇨환자의 변화 : 전에 이 약으로 제 2형 당뇨병이 잘 조절되었던 환자에서 실험실적 비정상 소견이나 임상적 질환(특히 모호하며 잘 정의되지 않는 질환)이 발현되면 즉시 케톤산증이나 유산산증의 발현에 대해 평가해야 한다. 혈청 전해질, 케톤, 혈당에 대해 검사하고, 필요하다면 혈중 pH, 유산, 피루브산염과 메트포르민의 농도에 대해서도 검사한다. 만약 어떠한 형태라도 산증이 나타났다면, 이 약의 투여를 즉시 중지하고, 다른 적절하고 올바른 조치를 취한다.

14) 특정 직업의 환자 : 드물게 심한 유산산증, 중증의 지연성 저혈당을 일으킬 수 있으므로 고소작업, 자동차 운전 등에 종사하고 있는 환자에 투여할 경우에는 주의한다. 또한, 유산산증 및 저혈당에 대한 주의에 대하여 환자 및 그 가족에게 충분하고 철저하게 주의시킨다.

15) 환자들에게 이 약과 다른 치료방법의 잠재적 유익성과 위험성에 대해 알려야 한다. 또한, 식사요법의 지속, 규칙적인 운동 계획, 정기적인 혈당검사, 당화 혈색소, 신기능과 혈액학적 수치에 대한 검사의 중요성에 대해 알려야 한다. 유산산증의 위험, 그것의 증상과 발현될 수 있는 소인에 대해 환자에게 설명하여야 한다. 만약 설명할 수 없는 과호흡증, 근육통, 피로, 비정상적인 의식혼미, 또는 다른 불특정적인 증상이 나타나면, 즉시 이 약을 중지하고 의료진에게 알리도록 하여야 한다. 환자에게 이 약을 투여하는 동안 급성이든 만성이든 과다한 알코올 섭취의 위험에 대해 조언해야 한다.

1) 양이온성 약물 : 이론적으로 신세뇨관 분비에 의해 배설되는 양이온성 약물들(아밀로리드, 디곡신, 모르핀, 프로카인아미드, 퀴니딘, 퀴닌, 라니티딘, 트리암테렌, 트리메토프림과 반코마이신)은 공통 신세뇨관 수송계를 두고 경쟁함으로써 메트포르민과 상호작용을 할 가능성이 있다. 근위 신세뇨관 배설계를 통해 배설되는 양이온성 약물을 복용하는 환자에서 주의 깊은 환자 모니터링과 이 약과/또는 경쟁 약물의 용량 조절이 권장된다.

2) CYP2C8와 CYP3A4 억제제/유도제 : 레파글리니드는 주로 CYP2C8에 의해 대사되며 CYP3A4에 의해서는 더 적은 범위에서 대사된다. 2C8을 억제하는 약물(겜피브로질, 트리암테렌, 데페라시록스), 3A4를 억제하는 약물(이트라코나졸, 케토코나졸), 또는 CYP2C8/3A4 유도 약물(리팜핀)은 레파글리니드의 약동학과 약력학에 영향을 미칠 수 있다. 건강한 피험자에게 겜피브로질과 레파글리니드의 병용 투여를 평가하는 생체 내 시험 자료에서 혈중 레파글리니드 농도가 유의하게 상승하는 것으로 나타났다. 겜피브로질은 레파글리니드 노출을 현저하게 증가시키므로 이 약과 함께 복용하지 말아야 한다. 겜피브로질과 이트라코나졸을 동시에 투여 중인 환자에게서 레파글리니드 노출은 20배 이상 증가된다.

[레파글리니드]

1) 다음 약물들은 레파글리니드의 혈당 강하 작용을 증강시킬 수 있다 : 겜피브로질, 클라리스로마이신, 이트라코나졸, 케토코나졸. 트리메토프림, 클로피도그렐, 다른 당뇨병치료제, 모노아민 산화효소 저해제(MAOI), 비선택성 베타차단제, ACE 저해제, NSAIDs, 살리실산제, 옥트레오티드, 알콜, 설폰아미드, 사이클로스포린, 클로람페니콜, 쿠마린, 프로베네시드 및 단백동화 스테로이드제

CYP2C8 저해제인 겜피브로질과의 병용투여는 건강한 피험자에서 AUC는 8.1배, Cmax는 2.4배 증가시켰다. 반감기는 1.3시간에서 3.7시간으로 증가했으며, 7시간째 레파글리니드의 혈장농도는 겜피브로질에 의해 28.6배로 증가했다. 레파글리니드와 겜피브로질의 병용투여는 금기이다.

건강한 피험자 대상의 교차 약물상호작용 연구에서, 이 약(0.25mg의 단독투여)의 노출(AUC0–∞) 및 Cmax가 CYP2C8 저해제인 클로피도그렐 부하용량(300mg 1회) 병용투여 시 각 5.1배 및 2.5배로 증가되었고, 부하용량 투여 후 24시간 이후 클로피도그렐 유지용량(1일 75mg 2일)투여 2일에는 각 3.9배 및 2.0배로 증가되었다. 최저 혈당치는 클로피도그렐 부하용량 병용투여 시 59.4±10.1 mg/dL로 단독투여시에 비해 임상적으로 유의하게 감소하였다.

CYP2C8 저해제인 트리메토프림(160밀리그람, 1일 2회 투여)과 레파글리니드(0.25밀리그람의 단회투여)의 병용투여는 레파글리니드의 AUC, Cmax 및 반감기를 약간 증가시켰다(각각 1.6배, 1.4배, 1.2배). 그러나, 혈당수치에 대한 통계적으로 유효한 영향은 없었다. 레파글리니드를 더 적게 투여한 치료에서는 약동학적 효과가 충분치 않은 것으로 관찰되었다. 레파글리니드 0.25밀리그람과 트리메토프림 320밀리그람 이상의 용량을 병용투여 한 경우 안전성이 확립되어 있지 않기 때문에, 이런 경우 병용투여할 때 주의사항이 전달되어야만 한다. 병용투여가 필요하다면, 혈당을 주의 깊게 모니터링하고 임상적인 관찰이 세밀하게 이루어져야 한다.

ㆍ 베타차단제는 저혈당 증상을 은폐시킬 수 있다.

ㆍ 알콜은 레파글리니드의 혈당 강하 작용을 강화시키고 지속시킬 수 있다.

2) 다음 약물들은 레파글리니드의 혈당 강하 작용을 감소시킬 수 있다.

경구용 피임제, 리팜피신, 바르비탈류, 카바마제핀, 치아지드 및 다른 이뇨제, 페노티아진, 에스트로겐, 경구용피임제, 페니토인, 니코틴산, 이소니아짓, 코티코스테로이드제, Danazol, 갑상선 호르몬제 및 교감신경 흥분제,

3) 레파글리니드는 디곡신, 테오필린 또는 와파린의 약동력학적 성질에 영향을 주지 않는다.

4) 레파글리니드는 시메티딘의 투여로 약동력학적 성질에 영향을 받지 않는다.

5) 시험관내 시험에서 레파글리니드는 CYP3A4 및 CYP2C8에 의해 대사된다고 알려져 있다. 결과적으로 레파글리니드의 대사는 대사효소의 저해 및 유도에 의해 대사효소시스템을 영향을 주는 약물에 의해 변할 수 있다. 이약과 CYP2C8 및 CYP3A4의 유도 및/또는 저해하는 약물을 병용하는 환자는 주의가 필요하다. CYP3A4를 저해하는 것으로 알려진 케토코나졸, 이트라코나졸 및 에리스로마이신과 같은 항진균제는 레파글리니드의 혈장 농도를 증가시킬 수 있고, CYP2C8을 저해하는 것으로 알려진 트리메토프림, 겜피브로질 및 몬테루카스트와 같은 약물도 레파글리니드의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. CYP3A4 및 / 또는 CYP2C8을 유도하는 약물로는 리팜핀, 바르비탈류 및 카바마제핀이 있다.

6) 강력한 CYP3A4와 CYP2C8 유도제인 리팜피신은 레파글리니드의 대사에 대한 증강제와 저해제의 역할을 동시에 한다. 리팜피신(600밀리그람)으로 7일동안 전 처치를 하고 7일째 되는 날에 레파글리니드(단회투여로 4밀리그람)을 병용투여 한 결과 유도작용과 저해작용이 모두 작용하여 AUC가 50%로 감소하였다. 리팜피신을 마지막으로 투여한 후 24시간 뒤에 레파글리니드를 투여하였을 때, 레파글리니드의 AUC가 80%가 되었다(유도작용만의 결과). 레파글리니드와 리팜피신과의 병용투여는 아마도 레파글리니드의 요구량을 증가시켜 주의 깊은 혈당농도수치 모니터링에 따라 용량을 조정하는 것이 필요할 것이다. 이 때 혈당농도 수치는 리팜피신 치료개시(급성 저해), 연속투여 시(유도/저해의 혼재)와 리팜피신의 투여를 중지했을 때(유도작용) 및 리팜피신의 유도작용이 거의 없다고 생각되는 투여 중지 약 2주일 후의 수치에 기초한다.

7) 시험관내 시험에서 레파글리니드는 CYP3A4 및 CYP2C8에 의해 주로 대사되는 것으로 나타났다. 레파글리니드는 유기 음이온 전달 단백질(organic anion transporting protein, OATP1B1)을 통한 능동적인 간 섭취(uptake)의 기질이다. 건강한 피험자를 대상으로 한 임상 연구에서 CYP2C8이 레파글리니드의 대사에 가장 중요한 효소이고, CYP3A4는 작은 역할을 하는 것으로 나타났다. 그러나 CYP2C8가 저해될 경우 CYP3A4에 대한 대사 비율이 증가될 수 있다. 결론적으로 이러한 cytochrome P450 효소에 영향을 주는 약물에 의해 레파글리니드의 대사가 저해되거나 증가될 수 있다. CYP2C8과 CYP3A4 둘 다를 저해하는 약물을 레파글리니드와 동시에 투여할 경우 특별한 주의가 필요하다. OATP1B1(예, 사이클로스포린)을 저해하는 약물들은 레파글리니드의 혈장 농도를 증가시킬 수 있어 레파글리니드와 병용투여가 필요하다면, 혈당을 주의 깊게 모니터링하고 임상적인 관찰이 세밀하게 이루어 져야 한다.

건강한 피험자를 대상으로 한 임상 연구에서 사이클로스포린(100mg, 12시간 간격으로 2회 연속 투여)과 레파글리니드(0.25밀리그람의 단회투여)의 병용투여는 레파글리니드(0.25밀리그람)의 Cmax를 1.8배, AUC를 2.5배 증가시켰다.

8) 건강한 피험자를 대상으로 한 임상 연구에서 CYP2C8과 CYP3A4의 중등도 저해제인 데페라시록스(30 mg/kg/day, 4일)와 레파글리니드(1회 투여, 0.5 mg)를 병용 투여 시 레파글리니드의 전신 노출(AUC)을 대조군 대비 2.3배까지(90 % CI[2.03 ～ 2.63]) 증가시켰고 Cmax는 1.6배(90 % CI[1.42 ～ 1.84]) 증가했으며 약간의 유의한 혈당 감소를 나타내었다. 상호작용은 레파글리니드 0.5 mg 보다 높은 용량에 대해서는 수립되지 않았으므로 데페라시록스와 이 약의 병용투여는 피해야 한다. 만약 병용투여가 필요하다면 주의 깊은 임상 모니터링과 혈당 모니터링이 행해져야 한다.

[메트포르민염산염]

1) 다음 약제와 병용에 의해 혈당강하 작용이 증강 또는 감약될 수 있으므로 병용하는 경우에는 혈당치 및 다른 환자의 상태를 충분히 관찰하면서 투여한다.

- 혈당강하 작용을 증강시키는 약제

인슐린제제, 설폰아미드계 및 설폰요소계 약제, α-글루코시다제 저해제, 단백동화스테로이드, 구아네티딘, 살리실산염(아스피린 등), β-차단제(프로프라놀롤 등), MAO 저해제, 안지오텐신 전환효소 억제제

- 혈당강하 작용을 감약시키는 약제

에피네프린, 교감신경약, 코르티코스테로이드, 갑상선호르몬, 난포호르몬, 에스트로겐, 경구용 피임약, 치아짓과 기타 이뇨제, 피라진아미드, 이소니아짓, 니코틴산, 페노치아진계 약제, 페니토인, 칼슘채널 길항제

2) 알코올: 특히 다음과 같은 환경에서 급성 알코올 중독기에 유산산증의 위험성이 증가된다.

- 공복 또는 영양실조

- 간장애

음주 및 알코올이 포함되어 있는 약물의 복용을 피해야 한다.

3) 요오드 표지 조영제: 신부전은 요오드가 표지된 조영제를 정맥 투여하는 것과 연관되어 발생할 수 있으며 이로 인해 메트포르민의 축적을 유발할 수 있으며 유산산증의 위험성에 환자를 노출시킬 가능성이 있다. 요오드 표지 조영제를 이용한 검사를 시작하기 전 또는 시작할 때 메트포르민의 투여를 중단해야 하며 최소 48시간 후에 그리고 신장 기능이 정상임을 확인한 후에 투여를 다시 시작해야 한다.

4) 글리부라이드 : 제 2형 당뇨병인 환자에 대한 단회투여 연구에서 메트포르민과 글리부라이드의 병용 투여는 메트포르민의 약물 동력학적 또는 약물 동태학적 특성에 변화를 일으키지 않았다. 글리부라이드의 AUC와 Cmax가 감소하는 것이 관찰되었으나, 편차가 크다. 이 연구에서 단회투여와 메트포르민의 혈중 농도와 약물 동태학적 효과간의 상관관계가 없는 것은 이런 상호 작용의 임상적 유의성이 불명확하다는 것을 나타낸다.

5) 푸로세미드 : 건강한 사람에서 단회투여로 메트포르민과 푸로세미드의 약물상호작용에 대한 연구는, 병용투여에 의해 각 물질의 약물동력학적 수치들이 영향을 받는다는 것을 나타냈다. 푸로세미드는 메트포르민의 신장 청소율의 유의적인 변화 없이 메트포르민의 혈장농도를 증가시키며, 혈중 Cmax를 22%, 혈중 AUC를 15% 상승시킨다. 메트포르민과 함께 투여했을 때, 단일 투여에 비해 푸로세미드의 Cmax와 AUC가 각각 31%와 12% 감소되었으며, 푸로세미드의 신장 청소율의 변화 없이 최종 반감기를 32% 감소시킨다. 만성적으로 메트포르민과 푸로세미드를 병용투여 하였을 때 상호작용에 관한 유용한 정보는 없다.

6) 니페디핀 : 정상인 건강한 지원자에서 단회투여로 메트포르민과 니페디핀의 약물상호작용에 대한 연구는, 니페디핀과의 병용 투여가 혈장 내 메트포르민의 Cmax와 AUC를 각각 20%와 9% 증가시키며, 요중 배설을 증가시킨다. Tmax와 반감기는 영향이 없다. 니페디핀은 메트포르민의 흡수를 촉진시킨다. 메트포르민은 니페디핀에 영향을 크게 미치지 않는다.

7) 신기능에 영향을 미칠 수 있거나 유의한 혈역학적 변화를 야기하거나 신세뇨관 분비로서 배설되는 양이온 약물과 같이 메트포르민에 영향을 미칠 수 있는 약물 : 메트포르민은유기양이온수송체(Organic Cation transporter, OCT) OCT1, OCT2의 기질이다.

- OCT1 억제제(베라파밀 등)와 병용 시 메트포르민의 약효가 저하될수 있음

- OCT1 유도제(리팜피신 등)와 병용 시 메트포르민의 위장관 흡수 및약효가 증가될 수 있음

- OCT2 억제제(시메티딘, 돌루테그라비르, 라놀라진, 트리메토프림, 반데타닙, 이사부코나졸 등)와 병용 시 메트포르민의 신배설을 감소시킬수 있어 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있음

- OCT2, OCT1 동시 억제제(크리조티닙, 올라파립)와 병용 시 메트포르 민의 신배설 및 약효에 영향을 줄 수 있음

따라서 메트포르민과 이러한 약물을 병용 투여 할 경우 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있으므로, 이 점에 대하여 특히 신장애 환자의 경우 주의가 필요하다. OCT 억제제/유도제는 메트포르민의 약효를 변화시킬 수 있으므로 필요한 경우 메트포르민의 용량 조절을 고려할 수있다.

또한, 선택적 COX-II(Cyclo-oxygenase) 억제제를 포함한 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs), 안지오텐신전환효소 억제제(ACE inhibitors), 안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonists), 이뇨 제(특히 루프 이뇨제) 등은 신기능에 불리한 영향을 줄 수 있어 유산 산증의 위험을 증가시킬 수 있으므로, 메트포르민과 병용 투여 할 경우 신기능을 면밀하게 관찰해야 한다.

8) 기타 : 건강한 지원자에 대한 단회 병용 투여 연구에서, 메트포르민과 프로프라놀롤, 메트포르민과 이부프로펜의 약물동력학적 성질은 서로 영향을 받지 않는다.

메트포르민이 혈장 단백질과 결합하는 것은 무시해도 좋을 정도이므로, 혈장 단백질과 광범위하게 결합하는 설폰요소와 비교할 때, 살리실산, 설폰아미드, 클로람페니콜과 프로베네시드와 같이 단백질과 다량 결합하는 약물과는 상호작용이 적다.

1) 임부에 대한 투여

이 약으로 동물 생식 연구는 이루어지지 않았고 이 약 또는 이 약에 포함된 각 성분들이 임부에게 투여되었을 때 태아에게 위해를 끼치는지의 여부는 밝혀지지 않았다. 이 약은 임부에게 사용해서는 안 된다.

[레파글리니드]

랫트에서 레파글리니드를 40배 용량으로 투여하고 토끼에서 약 0.8배에 해당하는 임상적 노출(mg/m² 단위로)이 있을 때 기형 발생은 유발되지 않았다. 임신 기간 17~22일 동안과 수유 중에 임상적 노출 정도(mg/m²)보다 15배의 노출이 있었던 랫트로부터 태어난 새끼에서 출생 후 상완골의 단축, 비후, 측만이 관찰되었다. 임신 기간 1~22일 동안 임상적 노출 정도(mg/m²)보다 2.5배의 노출이 있었던 경우 또는 임신 기간 1~16일 동안 고용량 투여를 한 경우에 이러한 현상은 나타나지 않았다. 사람에 대한 노출은 아직까지 이루어지지 않았으므로 임신 또는 수유 중 레파글리니드 투여의 안전성은 확립되지 않았다.

[메트포르민염산염]

랫트나 토끼에서 1일 600 mg/kg까지의 용량으로 메트포르민을 투여하였을 때 기형 발생은 일어나지 않았다. 이는 체표면적에 기초한 랫트와 토끼 각각에 대하여 비교 시, 이 약의 메트포르민에 대한 인체의 1일 최대허용량에 근접하는 2000mg의 약 2∼6배 정도의 노출을 나타낸다. 태아에서의 농도를 측정한 결과 메트포르민은 태반장벽 일부를 통과함을 보였다.

2) 수유부에 대한 투여

레파글리니드 또는 메트포르민이 사람의 유즙으로 분비되는지의 여부는 밝혀지지 않았다. 유아에게 저혈당을 일으킬 수 있으므로 수유부에게 이 약은 사용해서는 안 된다.

수유 중인 동물에게 이 약을 투여하는 연구는 이루어지지 않았다. 이 약 성분인 레파글리니드와 메트포르민 각각을 수유 중인 랫트에게 투여한 실험에서 유즙으로 레파글리니드와 메트포르민이 분비되는 것이 확인되었다.

[레파글리니드]

랫트 생식 연구에서 유즙에 레파글리니드 검출이 확인되었고 새끼에서 혈당 수치가 낮아진 것이 관찰되었다.

[메트포르민]

수유 중인 랫트에게 메트포르민을 투여한 연구에서 메트프로민이 유즙으로 분비되는 것과 유즙의 메트포르민 농도가 혈장에 상응하는 농도에 달하는 것이 관찰되었다.

소아에 대한 안전성과 유효성이 확립되지 않았다. 소아에 대한 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

건강한 지원자를 대상으로 세끼의 식전에 레파글리니드 2mg을 투여한 결과 65세 미만 환자군과 65세 이상의 환자군에서 유의한 레파글리니드의 약동학적 차이는 없었다.

노화는 신기능 감소와 연관이 있으므로 고령자에게 이 약을 투여할 때 이 약으로 적절한 혈당 조절 효과를 얻을 수 있는 최소한의 용량으로 주의 깊게 조절하여 사용해야 한다. 고령자, 특히 80세 이상인 경우 이 약의 용량 조절은 주의 깊은 신기능 모니터링에 근거하여 이루어져야 한다. 신기능의 감소가 없음이 확인되지 않는 한 이 약의 투여를 개시 하면 안 된다. 고령자는 정기적으로 신기능을 모니터링 해야 하고, 일반적으로 고령자에게는 최대용량을 투여하지 않는다.

[레파글리니드]

임상시험에서 14일 동안 1일 레파글리니드를 80mg까지 용량을 늘려 투여한 피험자에게서 어지러움, 두통, 설사가 보고되었다. 해당 용량을 식사와 함께 투여하였을 때 저혈당은 발생하지 않았다. 의식의 소실 또는 신경학적 소견이 없는 경우의 저혈당 증상은 경구용 포도당 투여, 약물 투여량 조절, 식이 조절을 통해 적극적으로 치료되어야만 한다. 환자가 위험으로부터 벗어난 것을 의사가 확인하기 전까지 면밀한 모니터링이 계속 이루어져야 한다. 명백한 임상적 회복 후에도 저혈당이 재발할 수 있기 때문에 최소한 24~48시간 동안 면밀한 모니터링이 지속되어야 한다. 혈액투석으로 레파글리니드를 투석할 수 있다는 증거는 없다. 혼수상태, 발작, 다른 신경학적 장애와 함께 심각한 저혈당 반응이 드물게 발생하나 이러한 경우는 응급상황으로, 즉각적인 조치와 입원이 요구된다. 저혈당성 혼수가 진단되거나 의심되는 경우 환자에게 농축(50%) 포도당 용액을 급속 정맥 내 주입해야 한다. 이후 혈당이 100mg/dL 이상 유지될 수 있는 속도로 희석(10%) 포도당 요액을 점적주사한다.

[메트포르민염산염]

메트포르민을 50g 이상 복용하는 경우 과량 투여로 간주될 수 있다. 약 10%의 증례에서 저혈당이 보고되었으나 메트포르민이 원인으로 규명되지는 않았다. 메트포르민을 과량 투여한 증례의 약 32%에서 유산산증이 보고되었다. 혈행동태 조건이 양호하면 170mL/분까지의 청소율로 메트포르민 투석이 가능하다. 메트포르민 과량 투여가 의심되는 환자로부터 축적된 약물을 제거하는데 투석이 유용하게 사용될 수 있다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

이 약으로 발암성, 변이원성, 수태능을 평가하는 동물 실험연구는 이루어지지 않았다. 이 약에 포함된 각각의 성분에 관한 동물 실험연구 자료는 다음과 같다. 1) 레파글리니드 : 104주간 랫트 대상으로 1일 120mg/kg까지의 용량을 투여한 발암성 연구에서 따르면 수컷 랫트의 갑상선과 간에서 양성 샘종 발생 빈도가 증가하였다. 1일 30mg/kg와 60mg/kg 각각의 저용량(mg/m2 단위로 각각 15배, 30배에 달하는 임상적 노출) 투여 시 수컷 랫트에서 갑상선과 간 종양의 높은 발생 빈도는 보이지 않았다. 104주간 쥐를 대상으로 1일 500mg/kg까지의 용량(mg/m2 단위로 125배에 달하는 임상적 노출)을 투여한 발암성 연구에서 발암성의 증거는 발견되지 않았다. 일련의 생체 내, 생체 외 연구에서 레파글리니드는 유전 독성이 없었다. 세균 돌연변이 유발(Ames 검사), 생체 외 V79세포에서 forward cell mutation assay(HGPRT), 생체 외 인간 림프구에서의 염색체 변형 분석, 랫트 간에서의 계획되지 않고 복제되는 DNA 합성, 쥐와 랫트의 생체 내 미소핵검사와 같은 생체 내·생체 외 연구에서 레파글리니드는 유전독성을 나타내지 않았다. 쥐 수태 연구에서 수컷에게는 일일 300mg/kg까지, 암컷에게는 1일 80mg/kg까지 레파글리니드를 투여한 결과 수태에 부작용은 나타나지 않았다(mg/m2 단위로 40배 이상에 달하는 임상적 노출). 2) 메트포르민 : 104주간 랫트 대상으로 1일 900mg/kg까지의 용량을 투여한 발암성 연구에서 암컷에게 1일 900mg/kg 용량(mg/m2 단위로 이 약의 성분인 메트포르민 1일 최고 인체 권장용량 2000mg의 4배 가량되는 용량)을 투여하였을 때 양성 자궁기질용종의 발생 빈도는 증가하였다. 91주간 쥐를 대상으로 1일 1500mg/kg까지의 용량(mg/m2 단위로 이 약의 성분인 메트포르민 1일 최고 인체 권장용량 2000mg의 3배가량 되는 용량)을 투여한 발암성 연구에서 발암성의 증거는 확인되지 않았다. Ames test(S. typhimurium), 유전자 변이 검사(쥐 림프종 세포), 염색체 변형 분석(인간 림프구)과 같은 생체 외 검사에서 메트포르민 단독으로 변이유발 가능성의 증거는 없었다. 쥐에서 생체 내 미소핵검사의 결과도 음성이었다. 쥐 수태 연구에서 1일 600mg/kg까지의 용량으로 수컷과 암컷 랫트에게 메트포르민을 투여한 결과 수태에 부작용은 나타나지 않았다(mg/m2 단위로 이 약의 성분인 메트포르민 1일 최고 인체 권장용량 2000mg의 2배가량 되는 용량).