재투여를 시도하여 성공하지 못한 경우, 주성분, 달걀 또는 이 약에 사용된 다른 부형제에 대해 생명에 위협을 주는 과민반응(아나필락시스 반응)이 발생하는 경우

1) 아나필락시스를 포함하는 과민반응

이 약을 투여한 환자에서 아나필락시스를 포함한 과민반응이 보고되었다. 그러므로 이 약을 투여할 때 적절한 의학적 치료가 가능하도록 준비되어 있어야 한다. 만약 중대한 이상사례가 나타나면 즉시 이 약의 투여를 중단하고 적절한 의학적 치료를 시작해야 한다. 이 약의 투여로 중대한 이상사례가 나타나면 이 약의 재투여 시 유익성과 위해성을 고려해야 한다.

처음 이 약을 투여한 다음을 포함하여 용량 증량 후 첫 투여 후에는 아나필락시스 또는 중대한 과민반응의 징후 및 증상을 모니터링하기 위하여 환자를 1시간 동안 관찰해야 한다.

과민반응을 관리하는 방법에는 일시적으로 투여를 중단하거나, 투여 속도를 감소시키기 및/또는 항히스타민제, 해열제, 및/또는 코르티코스테로이드 투여를 포함한다. 이 약을 투여하는 동안 알러지 반응을 경험한 환자들에 대해서는 재투여시 주의하여 투여한다. 투여를 중단하는 경우, 투여를 재개하는 경우에 낮은 속도에서 시작해야 하고 내약성이 높아짐에 따라 속도를 높일 수 있다. 증상치료가 필요한 경우에는 해열제 및/또는 항히스타민제를 미리 투여함으로서 이후 발생하는 반응을 예방할 수 있다.

중대한 주입관련 이상반응이 나타나거나 이 약의 효과가 없거나 미흡한 경우에는 환자는 항체 존재 여부를 검사해야 한다.

이 약은 미량의 달걀 단백질이 들어 있을 수 있다. 달걀 알러지가 있는 환자들은 임상시험에서 제외되었다.

2) 부형제

이 약은 바이알 당 33 mg의 나트륨을 함유하고 있고 투여를 위해 0.9 % 생리식염주사액과 함께 투여한다. 나트륨 식이요법으로 관리하는 환자의 경우 이 사항을 고려하여야 한다.

안전성 프로파일 요약

임상시험 중 시험대상자의 3 %에서 경험한 가장 중대한 이상사례는 아나필락시스에 해당하는 징후와 증상이었다. 이러한 징후와 증상에는 가슴 불편감, 결막충혈, 호흡곤란, 전신의 가려운 발진, 충혈, 가벼운 눈꺼풀 부종, 콧물, 심각한 호흡곤란, 빠른 맥박, 빠른 호흡, 두드러기가 포함되었다.

이상사례의 분류표

아래 표 1에서는 매주 3 mg/kg까지 증량하는 임상시험에서 이 약을 투여 받은 영유아에서 보고된 이상사례를 설명한다. 표 2에서는 2주에 한번 1 mg/kg을 투여하는 임상 연구에서 이 약을 투여 받은 소아 및 성인에서 보고된 이상사례를 설명한다.

이상사례는 기관분류와 빈도에 따라 나타내었다. 빈도는 매우 흔하게(1/10이상); 흔하게(1/100이상 및 1/10 미만), 흔하지 않게 (1/1,000이상 및 1/100미만), 드물게 (1/10,000이상 1/1,000 미만), 매우 드물게(1/10,000미만) 그리고 나타나지 않음(가능한 자료에서 예측할 수 없음)으로 분류하였다. 각각의 빈도 그룹 내에서 이상사례는 중증도가 큰 것부터 제시하였다.

표 1 : 이 약을 투여 받은 영유아^c에서 보고된 이상사례

a. 매우 흔하게 = 이 약을 투여 받은 한 명 이상의 환자에서 보고되었다.

b. 이 약을 투여 받은 2명 이상의 환자에서 보고되었다.

c. 첫 번째 투여 받은 나이: 생후 1~6개월

표 2 : 이 약을 투여 받은 소아 및 성인^c에서 보고된 이상사례

^a 흔하게 = 이 약을 투여 받은 1명 이상의 환자에서 보고되었다.

^b LAL-CL02 임상연구의 이중맹검 기간 동안 위약을 투여 받은 환자에서 더 빈번하거나, 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자에서 동일한 빈도로 보고되었다.

^c LAL-CL-2 임상연구에서 이 약을 투여 받은 한 명의 환자에서 이상사례의 일부로서 보고되었다.

^d 처음 투여 받은 나이: 4세 ~ 58세

^e 이 약을 투여 받은 2 명 이상의 환자에서 보고되었다.

선별된 이상사례에 대한 상세 설명

과민반응

이 약을 투여 받은 환자 중 영유아 1/14명(7 %) 및 소아 및 성인 2/92명(2 %)을 포함하여 총 3/106명(3 %)은 아나필락시스에 해당하는 증상 및 징후를 경험하였다. 치료를 시작한 후 1년 이내 기간 동안 아나필락시스가 발생하였다.

임상시험에서 소아 및 성인 12/92명(13%) 및 영유아 9/14명(64%)을 포함하여 이 약을 투여 받은 총 21/106명(20%)이 과민반응에 해당되거나 관련성이 있는 징후 및 증상을 경험하였다. 2명 이상의 환자에서 발생한 보고된 징후 및 증상은 복부통증, 불안감, 오한, 설사, 습진, 고혈압, 짜증, 후두의 부종, 메스꺼움, 부종, 창백함, 가려움증, 발열/체온증가, 발진, 빠른 맥박, 두드러기, 구토였다. 대부분의 반응들은 투여하는 동안 또는 투여 종료 후 4시간 이내에 발생하였다.

일시적인 고지혈증

알려진 작용기전과 일치하게 이 약을 투여한 후 혈중 콜레스테롤과 트리글리세라이드 또는 중성지방의 무증상 증가가 관찰되었다. 이와 같은 증가는 일반적으로 이 약의 첫 투여 2 ~ 4주 이내에 발생하고, 이후 8주 이내에 개선되었다.

면역원성

환자들에서 세빌리파제 알파에 대한 항약물 항체(ADA)가 생성되었다. 현재 이용 가능한 제한적인 자료를 근거로 ADA의 생성은 영유아에게 더 빈번하게 발생하는 것으로 보인다.

LAL-CL03 임상시험에서 이 약을 투여하는 동안 평가 가능한 영유아 4/7명(57 %)에서 ADA가 생성되었다. 초기 ADA 양성반응 시점에서 3명의 환자가 1주 1회 1 mg/kg의 용량을 투여 받고 있었고, 1명의 환자는 1주 1회 3 mg/kg의 용량을 투여 받고 있었다. 대부분의 환자들은 이 약에 처음 노출된 후 2개월 이내에 ADA가 생성되었다. ADA 역가는 발생한 3/4명의 환자에서 지속적인 투여를 받는 동안 검출한계 이하로 감소하였다. 2명의 환자는 시험관내 효소 활성과 효소의 세포내 유입을 저해하는 항체에 대해 양성으로 확인되었다. 영유아를 대상으로 한 별도의 연구에서 평가 가능한 5명의 환자 중 1명은 시험관 내 효소활성과 효소의 세포 내 유입을 저해하는 항체가 생성되었다.

LAL-CL02 임상시험에서 20주의 이중 눈가림 시험기간 동안 이 약을 투여 받은 소아 및 성인 5/35명(14%)에서 ADA가 생성되었다. 모든 환자는 2주 1회 1 mg/kg을 투여 받고 있었다. 환자들은 이 약에 노출된 후 첫 3개월 이내에 ADA가 생성되었다. ADA 역가는 모든 환자에서 지속적으로 투여 받는 동안 검출한계 이하로 감소하였다. 2명의 환자는 한 시점에서만 양성이었으며, 두 환자 모두 시험관 내 효소활성을 저해하는 항체를 생성하지 않았으며, 한 명의 환자는 시험관 내 효소의 세포 내 유입을 저해하는 항체를 생성하였다.

이 약에 대한 ADA 생성과 이상사례 발생 또는 치료효과 감소와의 관련성에 대해서는 결정되지 않았다.

운전 및 기계조작 능력에 대한 영향

이 약은 운전 및 기계조작 능력에 대한 영향은 없거나 무시할만한 것으로 나타났다.

이 약에 대한 약물상호작용 연구는 수행되지 않았다. 이 약은 재조합 인간 단백질이기 때문에 세벨리파제 알파는 cytochrome P450 매개 가능한 성분 또는 다른 약물간의 상호작용의 가능성은 보이지 않는다.

임부

이 약을 임부에게 투여한 자료는 없다. 동물시험에서 생식독성연구 결과 직접적 또는 간접적으로 해로운 영향에 대해서는 나타나지 않았다. 예방적인 측면에서 임신 중에는 이 약의 투여를 피하는 것이 좋다.

수유부

이 약을 수유부에게 투여한 자료는 없다. 이 약이 사람의 유즙으로 분비되는지 여부에 대해서는 알려지지 않았다. 모체에 대한 치료의 이익과 소아에 대한 수유의 이익을 고려하여 수유를 중단하거나 이약의 치료를 중단/자제할지에 대한 결정을 해야 한다.

수태능

생식에 대한 이 약의 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 동물 시험에서 생식력의 손상에 대한 증거는 발견되지 않았다.

임상시험에서 이 약은 1주 1회 5 mg/kg까지 투여된 경험이 있으며 이때 특별한 징후나 증상은 나타나지 않았다.

이 약 한 바이알은 일회용으로만 사용한다. 이 약은 투여를 위해 무균 기법으로 0.9% 생리식염주사액에 희석하여야 한다.

희석한 용액은 인-라인으로 결합된 인퓨전 세트(저단백 결합용 0.2 μm 필터)를 사용하여 환자에게 투여한다. 필터가 막히는 것을 피하기 위해 가능하다면 4.5 cm² 이상의 표면적을 가진 필터를 사용한다.

투여 준비

이 약은 다음 순서에 따라 준비하여 사용한다. 무균기법이 사용되어야 한다.

1) 환자의 체중과 처방된 용량에 따라 투여를 위해 희석해야 할 바이알의 수를 결정한다.

2) 용액에서 이 약의 단백질 입자들이 형성되는 것을 최소화하기 위해서 재구성하기 전에 15 °C ~ 25 °C의 온도에 보관할 것을 권장한다. 바이알은 투여를 위해 희석하기 전 24시간 이상 냉장보관소 밖에 보관하지 않아야 한다. 바이알은 냉동시키거나, 가열하거나, 마이크로파를 쏘이지 말아야 하며, 빛으로부터 차단되어야 한다.

3) 바이알은 흔들지 않아야 한다. 희석하기 전에 바이알에 든 용액을 육안으로 검사한다. 용액은 투명하거나 유백색이며, 무색 내지 약간 노란색을 띤다. 이 약은 단백질이기 때문에 바이알에 든 용액 상태에서 약간의 응집(반투명한 섬유질 등)이 나타날 수 있으나 사용할 수 있다.

4) 용액이 뿌옇게 보이거나 이물입자가 보이는 경우에는 사용하지 않는다.

5) 10 mL의 용액을 각 바이알에서 천천히 꺼내고 투여를 위해 0.9% 생리식염주사액에 희석한다. 아래 표 3은 체중 범위에 따라 권장하는 총 투여용량에 대해 제시하였다. 용액은 천천히 섞어주며 흔들지 않아야 한다.

표 3. 권장 투여 용량(1 mg/kg 용량)*

* 투여량은 처방된 용량에 근거하여야 하고 이 약의 최종 농도가 0.1 ~ 1.5 mg/mL이 되도록 준비하여야 한다.

사용하지 않은 의약품이나 폐기물은 규정에 따라 처리하여야 한다.

● 냉장 보관 (2°C ~ 8°C)

● 냉동시키지 말 것

● 차광을 위하여 본래의 포장 상태에서 보관할 것

● 사용기간 : 개봉하지 않은 바이알로서 제조일로부터 24개월

● 희석 후 보관조건 : 화학적 및 물리학적 사용 중 안정성 시험에서 2 °C ~ 8 °C에서 24시간까지 또는 25 °C 이하에서 12시간까지 안정함을 확인하였다.

● 미생물학적 관점에서 희석한 용액은 즉시 사용하여야 한다. 만약 즉시 사용할 수 없다면 사용 전 보관시간과 조건은 사용자의 책임이며, 일반적으로 희석 과정이 통제되고 검증된 무균조건에서 이루어지지 않은 경우 2 °C ~ 8 °C 에서 24시간, 25 °C 이하에서 12시간 이후에는 사용하지 않도록 한다.