1) 이 약 및 그 구성 성분에 과민증인 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 3상 임상시험(GO28141 연구)에서 진행성 BRAF V600 변이 흑색종 환자 247명을 대상으로 이 약과 베무라페닙 병용요법의 안전성을 평가하였다.

첫 번째 3등급 이상 이상사례 발생까지 걸린 시간의 중앙값은 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 0.6개월, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 0.8개월이었다.

아래 표에 3상 연구 중 이 약과 베무라페닙을 병용 투여한 환자에서 5% 이상 더 빈번히 발생하거나(모든 등급) 2% 이상 더 빈번히 발생한(3-4등급) 약물이상반응을 요약하였다. 빈도 분류는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1000), 매우 드물게(< 1/10,000)로 구분하였다.

표3. 모든 등급(발생률이 대조군보다 5% 이상 높음) 또는 3-4등급(발생률이 대조군보다 2% 이상 높음) 이상반응

a 3상 연구 GO28141의 모든 등급 이상사례에 근거함

^b 광과민성 반응, 일광 화상, 일광 피부염, 광선탄력섬유증을 포함

^c 출혈, 직장출혈, 흑토증, 위장출혈, 토혈, 혈변, 잇몸출혈, 자궁출혈, 출혈성 난소낭, 불규칙 과다월경, 월경과다, 질출혈, 객혈, 폐출혈, 대뇌출혈, 지주막하 출혈, 머리덮개널힘줄밑 출혈, 혈뇨, 비출혈, 타박상, 외상혈종, 반출혈, 자색반증, 손발톱바닥 출혈, 안구출혈, 결막출혈, 망막 출혈을 포함

2) 3상 임상시험(GO28141 연구)에서 대조군과 비교해 이 약 투여군에서 더 빈번히 보고되었으나 그 차이가 5% 미만인 약물이상반응(모든 등급)을 아래에 나열하였다.

-눈 이상: 시력 손상(이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 3%, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 0%)

-대사 및 영양 이상: 고혈당증(이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 3%, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 1%), 저인산혈증(이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 4%, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 1%)

-호흡기계, 흉부, 종격 이상: 폐렴(이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 1%, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 <1%)

-피부 및 피하조직 이상: 발진(이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 40%, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 38%)

3) 특정 이상반응에 대한 추가 정보

① 출혈: 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 위약과 베무라페닙 병용투여군에 비해 출혈 사례가 더 빈번히 보고되었다(모든 종류 및 등급: 13% vs 7%). 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 뇌출혈(1% vs 0%), 위장관 출혈(4% vs 1%), 생식기계 출혈 (2% vs <1%) 및 혈뇨 (3% vs 1%)가 더 빈번히 관찰되었다.

대부분의 이상사례는 1 또는 2등급이었고 중대하지 않았다(이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 12%, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 7%). 이 약의 용량 조절 없이 대부분의 이상사례는 회복되었거나 회복되고 있었다. 3-4등급 이상사례는 각각 1%의 환자가 경험하였다.

② 광과민성: 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 위약과 베무라페닙 병용투여군에 비해 광과민성이 더 빈번히 관찰되었다(47% vs. 35%). 대부분의 이상사례는 1 또는 2등급이었고, 3등급 이상의 이상사례는 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 4%, 위약과 베무라페닙 병용투여군에서 0%로 발생하였다.

3등급 이상의 이상사례 발생시점에 있어 분명한 추세는 관찰되지 않았다. 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 3등급 이상의 광과민성반응 발생 시 이 약과 베무라페닙을 휴약하고 1차 국소적용 약물(primary topical medication)을 투여하였다.

이 약 단독요법에서 광독성의 증거는 관찰되지 않았다.

③ 피부편평세포암, 각질가시세포종 및 과다각화증: 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 위약과 베무라페닙 병용투여군에 비해 피부편평세포암의 빈도가 더 낮게 보고되었다(모든 등급: 3% vs. 13%). 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 위약과 베무라페닙 병용투여군에 비해 각질가시세포종의 빈도가 더 낮게 보고되었다(모든 등급: 2% vs. 9%). 이 약과 베무라페닙 병용투여군에서 위약과 베무라페닙 병용투여군에 비해 과다각화증의 빈도가 더 낮게 보고되었다(모든 등급: 11% vs. 30%).

④ 임상검사치 이상

표 4. 3상 임상시험 GO28141에서 관찰된 간 및 기타 임상검사치 이상

^* 보고된 임상검사데이터에 근거함

ALP-알칼리인산분해효소, AST-아스파르트산 아미노전이효소, ALT-알라닌 아미노전이효소, GGT-감마-글루타밀전이효소, CPK-크레아틴인산활성효소

4) 시판 후 보고

표 5. 시판 후 보고된 이상반응

이 약과 병용하는 베무라페닙의 허가사항을 함께 참고하도록 한다.

1) 출혈: 주요 부위 및 장기에서의 증상성 출혈로 정의되는 주요 출혈을 포함한 출혈이 이 약의 투여로 나타날 수 있다. 뇌전이 환자와 같이 출혈에 대한 추가적인 위험요인을 가진 환자 및/또는 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 병용약물(항혈소판제 또는 항응고제 포함)을 투여중인 환자는 주의해야한다. 출혈 관리에 대해서는 용법용량 항을 참고한다.

2) 장액 망막병증: 장액 망막병증 (망막층 내 액체 축적)은 이 약을 포함하여 MEK 억제제를 투여하는 환자에서 관찰되었다. 대부분의 이상사례는 맥락망막병증이나 망막 박리로 보고되었다.

첫 번째 장액 망막병증 발생까지 걸린 시간의 중간값은 1개월이었다(0-9개월 범위). 임상시험에서 관찰된 대부분의 이상사례는 휴약 또는 감량을 통해 해소되거나, 무증상의 1등급으로 개선되었다.

환자가 새롭거나 악화된 시각 장애를 보고한다면 안과적 검사가 권장된다. 장액 망막병증으로 진단되는 경우 시각 증상이 1등급 이하로 개선될 때까지 이 약 투여를 보류해야 한다. 장액 망막병증은 휴약, 감량 또는 영구 투여 중단으로 관리가능하다.

3) 좌심실기능장애: 기저치로부터 좌심실박출률(LVEF) 감소가 이 약을 투여한 환자에서 보고되어왔다. 첫 번째 이상사례 발생까지 걸린 시간의 중간값은 4개월이었다(1-13개월 범위).

기저치를 확립하기 위해 투여 시작 전에 좌심실박출률을 평가해야 하고, 투여를 시작한지 한 달이 지난 시점과 투여 중단 전까지 적어도 매 3개월 마다 또는 임상적으로 권고된 시점마다 평가해야 한다. 기저치로부터 좌심실박출률 감소는 휴약, 감량 또는 영구 투여 중단으로 관리가능하다 (용법·용량 중 ‘용량 조절’ 참조).

감량하여 이 약 투여를 재개한 모든 환자는 약 2주, 4주, 10주, 16주 및 이후 임상적으로 권고된 시점에 좌심실박출률을 측정해야 한다.

기저치 좌심실박출률이 정상 최저치(institutional lower limit of normal (LLN)) 미만이거나 50% 미만인 환자에서는 연구되지 않았다.

4) 간 수치 이상: 이 약을 베무라페닙과 병용투여하거나 베무라페닙 단독투여 시 간 수치 이상이 발생할 수 있다. 간 수치 이상 (특히 알라닌 아미노전이효소, 아스파르트산 아미노전이효소 및 알칼리인산분해효소의 증가)이 이 약과 베무라페닙을 병용 투여한 환자에서 관찰되었다. 병용투여를 시작하기 전, 치료 중 매달 또는 임상적으로 권고된다면 더 빈번하게 간 수치를 모니터해야 한다. 3등급 간 수치 이상은 베무라페닙의 휴약 또는 감량으로 관리한다. 4등급 간 수치 이상은 이 약과 베무라페닙 모두의 휴약, 감량 또는 투여 중단으로 관리되어야 한다. (용법·용량 중 ‘용량 조절’ 참조)

5) 횡문근융해증과 CPK상승

횡문근융해증이 이 약을 투여한 환자들에서 보고되었다.(2.이상반응. 4)시판후 보고 참조) 횡문근융해증이 진단되면 이 약을 휴약하고 개선될 때까지 CPK 수치와 다른 증상을 모니터링 해야한다. 횡문근융해증의 중증도에 따라 이 약의 감량 또는 투여 중단이 요구된다.

임상시험에서 베무라페닙과 이 약을 투여한 환자에서 기저치를 넘는 무증상성 상승을 포함한 3등급 및 4등급의 CPK상승이 나타났다. 3등급 또는 4등급의 CPK상승이 처음 발생하기 까지 걸리는 시간의 중간값은 16일이었고(범위: 11일~10개월) 완전히 개선되는데 걸리는 시간의 중간값은 16일이었다(범위: 2일~15개월).

기저치를 확립하기 위해 혈청 CPK와 크레아티닌 수치는 이 약의 투여를 시작하기 전에 측정하고, 투여 중에 매달 또는 임상적 필요에 따라 모니터링해야한다. 만약 혈청 CPK 수치가 증가한다면 횡문근융해증이나 다른 원인의 증상과 징후를 체크한다. 증상의 중증도나 CPK상승 정도에 따라 휴약, 감량 또는 투여 중단이 필요하다.

1) 병용 약물이 이 약에 미치는 영향

① CYP3A 억제제/유도제: 이 약은 CYP3A에 의해 대사되며 건강한 피험자에서 강력한 CYP3A 억제제(이트라코나졸) 존재 하에서 이 약의 AUC가 약 7배 증가하였다. 이 약은 CYP3A의 민감한 기질이기 때문에, CYP3A 유도제 존재 하에서 이 약 노출이 낮아질 가능성이 있다. 따라서 강력한 CYP3A 유도제나 억제제와의 병용 투여는 권장되지 않는다. 이 약을 중등도의 CYP3A 유도제 및 억제제와 병용 투여 시에는 주의를 요한다.

② 제산제: 이 약의 약동학은 프로톤 펌프 억제제의 병용투여로 변화하지 않았다. 위 pH 상승의 영향을 확인하기 위해 건강한 피험자를 대상으로 라베프라졸(프로톤 펌프 억제제)의 존재 하에 이 약을 투여하였다. 이 때 위 pH 상승은 이 약 흡수에 영향을 미치지 않았다.

2) 이 약이 병용 약물에 미치는 영향

① CYP 기질: In vitro 시험에서 이 약이 CYP3A 및 CYP2D6의 억제제임을 시사하였다. 암환자를 대상으로 한 임상적 약물 상호작용(DDI) 연구에서 미다졸람(민감한 CYP3A 기질) 및 덱스트로메톨판(민감한 CYP2D6 기질)의 혈장 농도가 이 약 존재 하에서 변하지 않았다. 따라서 이 약은 CYP3A 및 CYP2D6의 기질인 약물과 병용투여할 수 있다.

② 기타 항암제 (베무라페닙): 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자에서 이 약과 베무라페닙이 임상적으로 유의한 약물 상호작용을 보인다는 증거가 없다.

3) 약물 수송 시스템이 이 약에 미치는 영향: 이 약은 in vitro 시험결과에 따르면 P-gp의 기질이고, 유방암 억제 단백질(BCRP)의 기질은 아니다. 또한 이 약은 간 흡수 수송체(liver uptake transporters) OATP1B1, OATP1B3 및 OCT1의 기질이 아니다.

4) 이 약이 약물 수송 시스템에 미치는 영향:

in vitro 시험결과에 따르면, 이 약은 BCRP의 약한 내지는 중등도 억제제이고 OATP1B1, OATP1B3 및 OCT1의 약한 억제제이다. 이러한 결과의 임상적 연관성은 연구된 바 없다.

이 약은 P-gp, OAT1, OAT3나 OCT2의 억제제가 아니다. 이 약은 이들 수송체의 기질인 약물의 신 배설을 바꿀 가능성이 낮을 것으로 예상된다.

1) 임부: 임신 중에 이 약 복용은 권장되지 않는다. 이 약을 임부에게 사용한 데이터는 없다. 임신한 랫드에 투여했을 때 임상적으로 유의한 노출에서 이 약은 배아치사성(embryolethality)과 대혈관 및 두개골의 태아 기형을 유발했다. 이 약 투여 기간과 투여 중단 후 최소 3개월간 효과적인 두 가지 형태의 피임법을 사용하도록 한다.

2) 수유부: 이 약의 유즙 분비 여부는 알려지지 않았으며, 영아/신생아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 수유부에게 미치는 이 약 치료의 중요성을 고려하여 수유와 이 약 투여 중 무엇을 권장할지 결정해야 한다.

만 18세 미만 환자에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.

집단 약동학 분석 결과에 따르면 연령은 이 약 노출에 영향을 주지 않는다. 65세 이상의 고령자에서 초회 용량 조절은 필요하지 않다.

집단 약동학 분석 결과에 따르면 경증 또는 중등도 신장애 환자에서 초회 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약과 베무라페닙 병용 시 간수치 이상이 발생할 수 있으므로 주의한다.

이 약이 운전 및 기계 조작에 미치는 영향은 연구되지 않았다. 임상시험 중 이 약을 투여한 일부 환자에서 시각 장애가 보고되었다. 시력이 손상된 경우 의사와 상의 없이 운전이나 기계 조작을 하지 않도록 환자에게 권고해야 한다.

임상시험에서 이 약을 과량 투여한 경험이 없다. 과량투여가 의심되는 경우에는, 이 약의 치료를 보류하고 지지요법을 시작해야 한다. 이 약의 과량 투여에 대한 특별한 해독제는 없다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 포장에 표시된 사용기한이 지난 약을 사용해서는 안 된다.

4) 의약품을 환경에 배출하는 것은 최소화되어야 한다. 의약품을 폐수나 생활폐기물과 함께 배출해서는 안 되며, 해당 관할 구역의 권고사항에 따라 적절히 처리해야 한다.