1) 배태자 사망과 중대한 선천성 이상: 이 약은 임신한 여성에게 투여하였을 경우 작용기전에 의해 태아에게 해로울 수 있다. 사람 권장 용량인 150mg/day 보다 낮은 용량을 임신한 랫트에 투여하였을 때 이 약은 최기형성, 배태자독성이 있다. 랫트에서 두개 안면 이상, 회음부 개방과 손가락 발가락이 없거나 융합된 기형이 나타났다. 태자 성장 지연과 변이 또한 관찰되었다.

이 약을 투여하기 전에 임신 여부를 확인하여야 한다. 남성과 여성 환자에게 배태자 사망과 중대한 선천성 이상의 위험성과, 투여 중과 투여 후 피임에 대한 필요성을 알려야 한다. 환자(남성 환자의 경우, 그의 배우자)가 임신했다고 의심이 든다면, 즉시 의사에게 알려야 한다. 임신할 가능성이 있는 여성과 남성 환자에게는 피임과 계획에 대해 상담하여야 한다. 만약, 이 약을 임신 중에 사용하였거나, 혹은 이 약 복용 중에 임신이 되었다면(남성 환자의 경우, 그의 배우자가 임신 중에 노출하였거나, 혹은 이 약 복용 중에 임신이 되었을 때), 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 한다. 임신 중에 이 약에 노출된 경우는 즉시, 의사와 상담한다. 임신 중에 직접적으로나 혹은 정액을 통해 이 약에 노출되었던 여성은 즉시, 의사와 상담한다.

2) 헌혈: 이 약을 복용하는 동안 및 마지막 투여 후 적어도 24개월 동안 혈액이나 혈액 제제들을 제공하지 않도록 한다.

3) 출생 후 발달에 미치는 영향: 이 약에 노출된 환자들에서 골단 조기융합 및 성조숙증이 보고되었다. 골단 조기융합의 경우 몇 환자에서는 이 약을 중단한 이후에도 융합이 진전되었다.

이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 임상시험은 여러 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 임상시험에서 관찰된 약물이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 발생률과 직접적으로 비교할 수는 없고 실제 임상에서 관찰된 약물이상반응 발생률을 반영하지 않을 수도 있다.

이 약은 진행성 기저 세포암(aBCC) 환자 총 138명이 등록한 공개, 비통제(uncontrolled) 용량탐색(dose-ranging) 혹은 고정 단일 용량(fixed single dose)로 진행된 4건의 임상시험에서 1일 1회 150mg 이상의 용량을 단일요법으로 투여하였다. 이들 환자의 중앙 연령은 만 61세였고(21세 ∼ 101세), 100% 백인(히스패닉계 포함), 64%가 남성이었다. 이 약의 중앙 투여 기간은 약 10개월(305일, 0.7개월 ∼ 36개월)이고, 111명의 환자가 6개월 이상 동안 이약을 투여 받았다.

2300명 이상의 환자 및 건강한 지원자 대상으로 임상시험에서 이 약의 안전성이 평가되었다.

아래 약물이상반응은 진행성 기저세포암 환자에게 최소 1회 이 약 단독요법으로 150mg을 투여한 공개 1, 2상 임상시험 및 시판 후 연구를 근거로 한다.

임상시험에서 발생한 약물이상반응이 MedDRA 기관계 분류에 따라 아래 표 1에 나열되었다. 각 약물이상반응에 해당하는 빈도 분류는 다음에 근거한다: 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100 ∼ <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000 ∼ <1/100), 드묾(≥1/10,000 ∼ <1/1000), 매우 드묾(<1/10,000).

표 1. 임상시험에서 이 약을 투여받은 진행성 기저세포암환자에서 발생하는 약물이상반응

* NCI-CTCAE v3.0에 따른 Grade

** 간 효소 증가에는 다음과 같은 이상사례들이 보고되었다: 간효소수치증가, AST증가, 간기능검사이상, 혈중ALP증가, GGT증가, 혈중빌리루빈증가

*** 진행성 기저세포암환자 138명 중 임신 가능성이 있는 10명의 여성에서 3명이 무월경을 보였다(30%)

2) 검사치 이상: 임상시험에서 나타난 치료시작 후 나타난 3 등급 검사치 이상으로 저나트륨혈증(7명, 5%), 저칼륨혈증(2명, 1%)과 질소혈증(3명, 2%)이 있었다.

3) 해외시판 후 보고된 약물이상반응: 연구자 주도 연구 및 문헌사례를 통한 보고에 근거하여 시판 후 사용 경험에서 다음과 같은 약물이상반응이 확인되었다(표 1a).

1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향

① 약물 대사 효소를 저해하거나 유도하는 약물의 영향: 이 약의 배설은 여러 경로를 통해 이루어진다. 이 약은 주로 미 변화체로써 배설된다. 다양한 CYP450 효소에 의해 다수의 중요하지 않은 대사체들이 생성된다. in vitro 연구에서 이 약은 CYP2C9과 CYP3A4의 기질이나, 이 약과 CYP450 억제제 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 예상되지 않는다. 건강한 시험자를 대상으로 한 임상시험의 결과 플루코나졸(중등도 CYP2C9 억제제) 또는 이트라코나졸(강한 CYP3A4 억제제)과 이 약 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 없었다.

CYP3A4 유도제(카바마제핀, 모다피닐, 페노바르비탈) 및 CYP3A4 저해제(에리스로마이신, 플루코나졸)와 동시 투여한 임상시험에서 이 약의 항정상태(steady-state) 혈중 농도가 비슷하였기 때문에 CYP3A4 유도제가 이 약의 전신적인 노출을 변화시킬 거라고 예상되지는 않는다.

② 약물 수송 체계를 저해하는 약물의 영향: in vitro 연구에서 이 약은 유출 수송체인 P-glycoprotein(P-gp)의 기질이나 이 약과 P-gp 억제제 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 예상되지 않는다. 건강한 시험자를 대상으로 한 임상시험의 결과에서 이트라코나졸(강한 P-glycoprotein 억제제)과 이 약 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 없었다.

③ 위내 pH에 영향을 미치는 약물의 영향: 상부 위장관 pH를 변화시키는 약물(프로톤 펌프 억제제, H2-receptor 길항제, 제산제 등)은 이 약의 용해도를 변화시키고 생체이용율을 감소시킬 수 있다. 그러나 이 약과 pH를 증가시키는 약물 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 예상되지 않는다. 건강한 시험자를 대상으로 한 임상시험의 결과에서 라베프라졸(프로톤 펌프 억제제)과 이 약 사이 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 없었다.

2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향

① in vitro 연구에서 이 약은 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19의 저해제이나, 이 약과 CYP450 기질 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 예상되지 않는다. 암환자를 대상으로 한 약물-약물 상호작용 연구 결과에서 이 약과 로시글리타존(CYP2C8 기질) 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 없었다. 그러므로, 이 약에 의한 CYP 효소 억제는 배제될 수 있다.

암환자를 대상으로 한 약물-약물 상호작용 연구 결과에서 이 약과 경구용 피임제(에티닐 에스트라디올과 노르에틴드론) 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 없었다.

② 이 약과 BCRP 기질 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 예상되지 않는다. In vitro 연구에서 이 약은 유방암내성단백질(BCRP) 수송체의 억제제임이 밝혀졌다. 그러나 in vitro 연구에서 억제가 발생하는 농도는 환자에서 관찰되는 이 약의 유리형 농도보다 유의하게 높았다.

1) 이 약은 사람 권장 용량 범위 내에서 랫트에 투여하였을 때 배자치사성이 있다. 만약, 이 약이 임신 중에 사용된 경우, 혹은 환자가 이 약을 투약하는 중에 임신한 경우, 환자에게 배아나 태아의 잠재적 위험성에 대해 알려야 한다.

배태자 발달 독성 연구에서, 임신한 랫트에게 10, 60 혹은 300mg/kg/day 용량으로 기관 형성기에 이 약을 경구 투여하였다. 착상전/착상후 유산이 60mg/kg/day 이상(사람 권장 용량에서 전신적 노출(AUC)의 약 2배 이상) 용량에서 증가되었고, 이는 태자의 100% 초기 재흡수를 포함했다. 10mg/kg/day의 용량(권장 용량에서 AUC의 약 0.2배)에서 기형(손가락 발가락이 없거나 융합, 회음부 개방, 두개 안면 이상)과 지체 혹은 변이(팽창된 신우, 팽창된 요관과 흉골, 척추의 중추, 첫마디 뼈 및 갈퀴의 불완전하고 골화되지 않은 이상)가 발생했다.

2) 가임여성

임신할 가능성이 있는 여성 환자에 대한 치료를 시작하기 전 7일 내에 진료소 또는 실험실에서 임신 여부를 검사하고 치료 중에는 매달 검사한다. 임신테스트에서 음성이 나온 여성 환자들은 이 약을 첫 투여하기 전에 성공률이 높은 피임법(실패율 1% 미만)을 시작한다. 치료중과 이 약의 마지막 투여 후 24개월 동안 계속 효과적인 피임을 실시한다. 만약, 이 약을 복용하는 동안 혹은 마지막 투여 후 24개월 내에 임신이 되었다면 즉시, 의사와 상담한다. 태아에 대한 최기형성의 위험성에 대해 임신한 여성에게 알려야 한다.

또한 가임기 환자들에서 무월경이 임상시험에서 관찰되었다. 무월경의 가역성은 알려지지 않았다.

3) 남성: 이 약은 정액에서 나타난다. 임신기간 잠재적인 배∙태아 노출을 피하기 위해서, 정관절제술 이후더라도, 남성은 이 약을 투여중이거나 마지막 투여 후 3개월까지 배∙태아가 이 약에 노출되는 것을 피하기 위해 가능하면 살정제가 포함된 피임기구를 사용한다. 남성은 이 약을 투여중이거나 마지막 투여 후 3개월까지 정액을 기부해서는 안된다.

4) 수유부

이 약이 모유로 이행되는지 여부에 대해서는 알려지지 않았다. 이 약은 잠재적으로 중증의 발달 장애를 야기할 수 있으므로 이 약을 투여 중이거나 투여 후 24개월 동안 수유가 권고되지 않는다.

소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

이 약에 노출된 소아 환자들에게서 골단 조기융합 및 성조숙증이 보고되었다. 그러므로 이 약을 소아에게 투여해서는 안된다.

랫트의 반복독성 실험에서, 경구로 이 약을 투여하였을 때 뼈와 이에서 독성이 나타났다. 뼈에 대한 영향은 경구로 이 약을 26주 동안 50mg/kg/day 이상(사람 권장 용량에서 전신적 노출(AUC)의 약 0.4배 이상)으로 투여하였을 때 뼈끝 성장판 폐쇄가 나타났다. 경구로 이 약을 15mg/kg/day 이상(사람 권장 용량에서 전신적 노출의 약 0.2배 이상)으로 투여한 후 앞니 성장 기형(상아질모세포의 퇴화/괴사, 치아 속질에 액체로 찬 낭포 형성, 치근관의 뼈형성, 치아의 손상 혹은 발치로 인한 출혈)이 나타났다.

이 약에 대한 임상시험에서 고령자들이 젊은 환자들과 다르게 반응할지에 대한 여부를 판단할 수 있는 충분한 수의 만 65세 이상 환자들이 포함되지 않았다.

임상시험에서 NCI-ODWG에 따른 경증-중증의 간 장애 환자에서 이 약 다복용 후, 약동학, 안전성, 내약성이 평가되었다. 그 결과, 간장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향은 없었다. 간 장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

경증 또는 중등증의 신 장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약의 경구투여 후 신배설은 낮다. 집단 약동한 분석 결과 신 장애가 이 약의 전신 노출에 대한 임상적으로 관계있는 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 그러나 중증의 신 장애에 대한 자료는 제한적이므로, 중증의 신 장애 환자는 약물이상반응에 대해 주의깊게 모니터링한다.

이 약의 과량 투여에 대한 정보는 알려지지 않았다. 임상시험에서 이 약은 경구로 1일 1회 540mg까지 투여한 적이 있으며 전신적 노출은 150mg과 540mg 사이에서 증가하지 않았다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 유의한다.

3) 습기를 피하여 뚜껑을 단단히 조여 닫는다.