1) 피부 및 연조직 독성

이 약을 단독으로 투여받은 환자의 89%에서 피부반응이 나타났으며 전체 환자의 12%는 중증(NCI-CTC 3등급) 이상으로 보고되었다. 따라서 중증 이상의 피부반응 또는 견딜 수 없는 피부반응을 나타내는 환자에게는 다음과 같이 투여 시기 및 용량을 조절하여야 한다.

임상시험 중 중증 이상의 피부반응(구내염 포함)을 나타낸 환자들 중 패혈증 및 괴사성 근막염, 국소 농양 등이 나타난 것으로 보고되었다. 따라서 이 약을 투여하는 동안 중증 이상의 피부반응 또는 연조직 독성을 보이거나 반응이 악화되는 경우 염증 또는 감염(연조직염 및 괴사성 근막염 등)의 발현 및 적절한 치료가 신속히 이루어졌는지에 대하여 모니터링하여야 한다. 괴사성 근막염 및/또는 패혈증을 포함한 생명을 위협하거나 치명적인 감염 합병증이 나타났다. 시판 후 조사에서 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 및 독성표피괴사용해(TEN)가 드물게 보고되었다.

중증 또는 생명을 위협하는 수준의 염증 또는 감염 합병증과 관련된 피부반응 또는 연조직 독성이 나타날 때에는 휴약하거나 투여를 중단하여야 한다.

2) 폐 합병증

임상시험에서 간질성 폐렴(interstitial pneumonitis)이나 폐섬유화증에 대한 병력이 있거나 증거가 있는 환자는 제외되었다. 생명을 위협하는 경우를 포함한 간질성 폐질환의 발병은 주로 일본 대상자를 중심으로 보고되었다. 따라서 폐증상의 급성 발현 또는 악화의 경우 투여를 중단하고 즉시 검사를 받아야 하며 간질성 폐질환으로 확진될 경우 이 약의 투여는 영구 중단하고 환자들에게 적절한 조치를 취해야 한다. 간질성 폐렴 또는 폐섬유화증에 대한 병력이 있는 환자들에서는 이 약의 치료에 대한 유익성과 폐 합병증의 위험성이 신중히 고려되어야 한다.

3) 주입관련 반응

전이성 직결장암을 대상으로 한 임상시험(병용투여 포함) 중 이 약을 투여받은 시험대상자(n=2588)의 약 4%가 24시간 이내에 주입관련 반응을 경험하였으며 중증(NCI-CTC 3등급, 4등급)인 경우는 1% 미만이었다. 또한 시판 후 사용 중 드물게 보고된 치명적인 경우를 포함한 중증의 주입관련 반응들이 보고되었다. 따라서 중증 또는 생명을 위협하는 정도의 반응(예 : 기관지 연축, 혈관부종, 저혈압, 비경구 처치가 필요해진 경우 또는 아나필락시스)이 주입 도중 또는 주입 후에 나타나면 이 약의 투여는 영구 중단되어야 한다.

또한 경증 또는 중등도(NCI-CTC 1등급, 2등급)의 주입관련 반응을 경험한 환자에게는 주입하는 동안 주입 속도를 줄이고 향후 주입과 관련하여 감소된 주입 속도를 유지하여야 한다.

치명적인 혈관부종을 포함하여 주입 후 24시간 이후 발생된 과민반응이 보고된 바 있으므로 이 약을 투여받는 환자에게 나중에 과민반응이 나타날 수 있음과 이러한 경우 의료 전문가에게 연락하도록 알려주어야 한다.

1) 이 약의 주성분 및 다른 성분에 대해 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 간질성 폐렴(interstitial pneumonitis) 또는 폐섬유화증 환자

3) RAS 돌연변이형이거나 RAS 상태를 확인할 수 없는 전이성 직결장암 환자에서 이 약과 옥살리플라틴과의 병용투여

4) 18세 미만의 환자

5) 궤양성 각막염 환자

1) 간질성 폐렴 또는 폐섬유화증의 병력이 있는 환자

2) 투여 중 전해질 이상이 나타나는 환자

3) 각막염 환자 또는 각막염, 궤양성 각막염, 중증 안구 건조의 병력이 있는 환자

4) 임산부

이 약을 단독 또는 병용투여받은 전이성 직결장암 환자 2588명을 대상으로 분석한 결과 가장 흔하게 발생한 유해반응은 환자 93%에서 발생한 피부반응이다. 이러한 반응은 이 약의 약리학적 효과와 관련되어 있으며 대부분은 경증에서 중등도였으나 25%는 중증(NCI-CTC 3등급)이었고 생명을 위협하는 수준(4등급)은 1% 미만이었다. 이러한 환자들의 경우 투여 용량 조절을 포함한 임상적 관리가 이루어져야 한다(1. 경고 1) 피부 및 연조직 독성 참조).

20% 이상의 환자에서 발생한 흔하게 보고된 유해반응은 위장관계 이상[설사(50%), 구역(41%), 구토(27%), 변비(23%) 및 복부통증(23%)], 전신 이상[피로(35%), 발열(20%)], 대사 및 영양 이상[식욕부진(27%)], 감염 및 감염증[손발톱주위염(20%)], 피부 및 피하조직 이상[발진(45%), 여드름모양 피부염(39%), 가려움증(35%), 홍반(30%), 피부 건조(22%)]이었다.

아래 표의 자료는 임상시험에서 이 약을 단독 또는 병용투여받은 전이성 직결장암 환자(n=2588)와 자발적 보고 자료에 근거한 유해반응을 나타낸다. 각각의 빈도별 그룹 안에서의 유해반응은 중증도가 감소하는 순서대로 나열되었다.

[표 1] 임상시험과 자발적 보고에서 나타난 이 약의 유해

반응

이 약의 병용투여 시의 안전성 정보는 이 약 자체에 대한 안전성 정보와 병용요법의 안전성 정보를 포함하고 있으며 병용투여로 인해 예상되는 것 이외의 새롭거나 증상이 악화된 유해사례는 없었다. 항암화학요법과 이 약을 병용투여한 환자에서 가장 자주 발생한 이상반응은 피부반응이었다. 저마그네슘혈증, 설사 및 구내염은 단독투여 때에 보고되었던 것보다 빈도가 증가하였다. 이러한 독성들은 간혹 이 약 또는 항암화학요법의 중단을 일으킨다.

1) 위장관계 이상

설사는 주로 경증 또는 중등도였으나 이 약 단독투여 환자의 2%, 병용투여 환자의 17%가 중증 이상(NCI-CTC 3, 4등급)으로 보고되었다. 또한 설사 및 탈수 증상을 보인 환자에서 급성신부전이 보고된 바 있으므로 중증 이상의 설사 및 탈수 증상을 나타내는 환자들은 의료전문가와 즉시 상의하도록 주지시켜야 한다.

2) 주입관련 반응

전이성 직결장암에 대한 이 약의 단독 또는 병용투여 임상시험(n=2588)에서 오한, 발열, 호흡곤란 등의 증상/징후를 포함한 주입 후 24시간 이내의 주입관련 반응은 이 약 투여군의 약 4%였으며 증증 이상(NCI-CTC 3, 4등급)은 1% 미만이었다.

전이성 재발성 두경부 편평세포암을 대상으로 한 다른 임상시험에서 생명을 위협하는 혈관부종이 보고된 사례가 있으며 이 사례는 이전 투여에 의한 혈관부종 발생 후 재투여 시에 발생하였고 두 번 모두 투여 후 24시간이 경과한 뒤에 발생하였다. 또한 주입 후 24시간이 경과된 뒤에 과민반응이 발생한 경우가 시판 후 조사에서 보고되었다.

3) 피부 및 피하조직 이상

피부 발진은 얼굴, 흉부 윗부분과 등에서 가장 흔하게 발생하였으나 말단으로 확대될 수 있다. 중증의 피부 및 피하조직 반응 발생에 이어 드물게 사망을 초래한 패혈증, 연조직염과 절개 및 배출이 필요한 국소 부위 농양을 포함하는 감염성 합병증들이 보고되었다. 최초 피부반응 증상이 발현하기까지의 시간의 중앙값은 10일이었으며 이 약의 마지막 투여 후로부터 피부반응 소실까지의 시간의 중앙값은 28일이었다.

손발톱주위염은 손발톱의 조곽피(lateral nail fold)의 부종과 관련이 있었다.

이 약 또는 다른 EGFR 억제제를 투여받은 환자에서 관찰되는 손톱에 대한 영향을 포함한 피부반응은 약리 효과와 관련되어 있다고 알려져 있다.

이 약의 단독 또는 병용투여를 받은 모든 임상시험 대상자(n=2588)의 93%가 피부반응이 보고되었으며 대부분은 경증에서 중등도의 발진과 여드름모양 피부염이었다. 병용투여를 받은 대상자 1536명 중 중증(3등급) 피부반응은 34%가 보고되었으며 생명을 위협하는 수준(4등급)의 피부반응은 1% 미만이었다. 괴사성 근막염 및/또는 패혈증을 포함한 생명을 위협하거나 치명적인 감염 합병증이 나타났다. 피부반응과 관련한 용량조절은 ‘1. 경고 1) 피부 및 연조직 독성’ 항을 참고한다. 시판 후 조사에서는 피부 괴사, 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 및 독성표피괴사용해의 사례가 드물게 보고되었다.

피부반응에 대한 치료는 그 심각한 정도에 근거하여 이루어져야 하며 보습제, 자외선 차단제(SPF > 15 UVA 및 UVB), 국소 스테로이드 크림(하이드로코티손 1% 이하) 등을 환부에 적용하거나 필요한 경우 경구 항생제(독시사이클린 등)를 사용할 수 있다. 이러한 조치를 피부반응 발생 이전에 적용하는 것도 피부반응 관리에 효과적일 수 있다. 이 약을 투여하는 동안 환자들은 얼굴, 손, 발, 목, 등, 가슴에 매일 아침마다 보습제 및 자외선 차단제를 바르고 매일 저녁마다 국소 스테로이드 크림을 바른다. 또한 피부반응이 나타난 환자에게는 발생될 수 있는 피부반응이 햇빛에 의해 악화될 수 있으므로 자외선 차단제를 바르고 모자를 쓰고 햇빛에 노출되는 것을 제한하도록 권고하여야 한다.

4) 안 독성

임상시험 대상자의 0.2%~0.7%에서 심각하지 않은 각막염이 발생하였으며 시판 후 조사에서는 심각한 수준의 각막염과 궤양성 각막염이 드물게 보고되었다. 눈의 염증, 눈물 분비, 눈의 광민감성, 흐릿한 시야, 안구 통증, 충혈 등 각막염으로 판단될 수 있는 증상 및 징후의 급성 발현 또는 악화가 나타난 환자들은 안과전문의에게 즉시 알려야 한다.

궤양성 각막염으로 확진될 경우 이 약의 투여는 중단되어야 하며, 각막염으로 진단된 경우 이 약의 투여 지속 여부의 유익성 및 위해성에 대한 신중한 고려가 필요하다. 또한 각막염, 궤양성 각막염 또는 중증의 안구 건조의 병력이 있는 환자에게는 신중하게 투여되어야 한다. 이 약을 투여받는 환자에서 콘텍트렌즈의 사용은 각막염 및 궤양성 각막염의 위험을 높일 수 있다.

5) 전해질 이상

중증(4등급)의 저마그네슘혈증을 일으키는 혈청 마그네슘 수치의 점진적 감소가 일부 환자들에게서 나타났다. 환자들은 이 약의 치료를 시작하기 전과 치료 완료 후 8주까지 저마그네슘혈증 및 동반된 저칼슘혈증에 대한 주기적인 모니터링이 이루어져야 한다. 적절한 마그네슘의 보충이 권장된다. 저칼륨혈증을 포함하는 다른 전해질 이상 또한 관찰되었다. 이러한 전해질에 대한 적절한 보충도 권장된다.

6) 이 약과 화학요법을 병용투여받은 ECOG 수행상태 2의 환자

ECOG 수행상태 2인 환자들에게 전이성 직결장암에 대한 치료로서 이 약과 항암요법과의 병용투여를 시작하기 전에 유익성-위해성 분석이 권장된다. ECOG 수행상태 2인 환자들에서 유익성-위해성 균형에 대한 긍정적 결과가 보고된 바는 없다.

1) 이 약의 사용은 항암치료에 경험이 있는 전문의의 감독 하에 실시되어야 한다.

2) RAS 정상/돌연변이 검사는 시험절차가 검증될 수 있는 실험실에서 숙련된 병리전문의에 의해 정확하게 실시되어야 한다.

3) 이 약의 투여가 운전이나 기계조작 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 실시되지 않았다. 이 약의 투여와 관련하여 시야 그리고/또는 집중과 반응에 영향을 줄 수 있는 증상을 나타내는 환자들은 증상이 호전될 때까지 운전이나 기계조작을 하지 않도록 해야 한다.

4) 기타

이 약은 0.15 mmol의 나트륨(이 약 1 ml 당 3.45 mg)을 포함하고 있으므로 나트륨 식이 요법을 적용받는 환자는 이를 고려하여야 한다.

1) 전이성 직결장암 환자에서의 이 약 및 이리노테칸을 포함한 상호작용 연구 자료는 이 약물들의 병용투여 시 이리노테칸 및 그 활성대사체인 SN-38의 약동학에 변화는 없었음을 제시하였다. 비교교차연구 결과 이리노테칸을 포함한 항암요법(IFL 또는 FOLFIRI)이 이 약의 약동학에 영향을 주지 않음을 제시하였다. 그러나 IFL 요법[5-플루오로우라실(500 mg/m²) bolus, 류코보린(20 mg/m²), 이리노테칸(125 mg/m²)]과 병용한 경우 중증의 설사 발생 빈도가 높아졌다는 보고가 있다. 그러므로 이 약과 IFL과의 병용투여는 피해야 한다.

2) 전이성 직결장암의 1차 치료제로서 베바시주맙 및 옥살리플라틴 또는 이리노테칸을 포함한 항암화학요법과 이 약을 병용투여한 요법과 병용투여하지 않은 요법에 대하여 환자 1053명을 대상으로 효능을 평가한, 무작위배정, 공개, 다기관, 임상시험의 분석 결과는 이 약을 병용투여한 환자들에서 무진행 생존 기간 단축 및 사망 증가를 나타내었으며 안전성 측면에서도 병용투여한 군에서 더 높은 빈도의 폐색전증, 감염(주로 피부에서 비롯된), 설사, 전해질 불균형, 구역, 구토, 탈수증이 관찰되었다. 그러므로 이 약은 베바시주맙을 포함하는 항암화학요법과 병용하여 투여해서는 안 된다.

3) 돌연변이 RAS가 있는 또는 RAS 상태가 알려지지 않은 전이성 직결장암 환자에서 이 약을 옥살리플라틴을 포함한 항암화학요법과 병용투여해서는 안 된다. 전이성 직결장암의 1차 치료요법으로서 FOLFOX(5-플루오로우라실 주입, 류코보린, 옥살리플라틴)와 이 약의 병용요법을 FOLFOX 단독요법과 비교하여 평가한 3상 임상시험의 1차 분석(총 1183명, 정상형 KRAS(엑손2) 종양환자 : 656명, 돌연변이 KRAS 종양 환자 : 440명) 결과 돌연변이 KRAS 종양환자군에서 FOLFOX와 이 약의 병용 투여군(n=221)은 FOLFOX 단독투여군(n=219) 보다 무진행 생존 기간 및 전체 생존 기간의 단축이 관찰되었다.

이 연구로부터 정상형 KRAS(엑손2) 종양 환자 656명 중 641명에 대하여 사전에 정의된 후향적 하위 분석에서 16%(n=108)의 환자에서 추가적인 RAS 변이[KRAS(엑손3, 4) 또는 NRAS(엑손2, 3, 4)]가 확인되었다. 이 약 및 FOLFOX를 투여받은 RAS 돌연변이 종양 환자에서 FOLFOX 단독 투여를 받은 환자에 비하여 무진행 생존 기간 및 전체 생존 기간의 단축이 관찰되었다.

RAS의 변이 상태는 숙련된 실험실에서 검증된 시험 방법을 사용하여 확인되어야 한다.

1) 임부

임부를 대상으로 한 이 약의 사용에 대한 충분한 자료는 없으나 동물시험에서 생식독성이 나타났다. EGFR은 출생 전 발달 조절과 연관이 있으며 배아 발달에서의 기관 형성, 증식, 분화 등에 중요한 역할을 한다고 보고되어 있다. IgG 타입의 항체는 태반을 통과한다고 알려져 있으므로 이 약은 모체로부터 발달 태아에게 전달될 수 있어 이 약은 임부에게 투여되었을 때 태아에게 위험을 일으킬 가능성이 있다. 원숭이(cynomolgus monkey)를 대상으로 한 동물시험에서 인체에 사용되는 용량과 동등한 양을 기관 형성기에 투여했을 때 태자 유산 그리고/또는 태자 사망이 보고되었다. 임신 중이거나 이 약을 투여받는 중에 임신한 여성은 태아 소실에 대한 잠재적 위험 또는 태아에 대한 잠재적 위험에 대하여 알려주어야 한다.

2) 수유부

이 약이 모유를 통해 분비되는지는 확인되지 않았으나 IgG 항체는 모유로 분비된다고 알려져 있으므로 이 약도 모유로 분비될 수 있다. 이 약을 유아가 경구로 섭취했을 때의 흡수 및 유아에 대한 위험성은 확인되지 않았으므로 이 약의 투여 기간 동안 그리고 마지막 투여 후 최소 2개월 간은 모유 수유를 중단하여야 한다.

3) 가임 여성

원숭이(cynomolgus monkey)를 대상으로 한 동물시험에서 이 약을 투여받은 경우 월경 주기의 연장, 무월경 그리고 임신 비율의 감소가 관찰되었다. 따라서 가임 여성에게는 이 약의 태아에 대한 위험 가능성을 미리 알려야 하며, 이 약을 투여받는 동안 그리고 마지막 투여 후 최소 6개월 간은 피임 상태를 유지하도록 해야 한다.

이 약은 소아, 청소년에 대해 투여한 경험이 없으므로 18세 미만의 환자에게는 투여하여서는 안 된다.

이 약의 단독투여 임상에서 65세 이상의 대상자에 대한 안전성 또는 유효성의 차이는 발견되지 않았다.

다만 이 약을 FOLFIRI(45% vs 37%) 또는 FOLFOX 요법(52% vs 37%)과 병용하였을 때는 화학 항암요법 단독으로 투여했을 때에 비해 고령자에서 중대한 유해반응의 빈도가 증가하였다는 결과가 보고되었다. 이 약을 FOLFOX 또는 FOLFIRI와 병용투여받은 환자들에서 가장 증가된 중대한 유해반응은 설사였으며 이 약을 FOLFIRI와 병용투여받은 환자에서는 탈수 및 폐색전증으로 나타났다.

간장애 또는 신장애 환자에 대한 안전성과 유효성은 연구된 바 없다.

임상시험에서 투여된 최대 용량은 9 mg/kg까지 였다. 권장용량의 두 배인 12 mg/kg까지 과량투여된 사례에 대한 보고가 있었으며 관찰된 유해반응은 피부독성, 설사, 탈수, 피로를 포함하여 허가 용량인 6 mg/kg의 유해반응과 유사한 경향을 보였다.

1) 이 약은 항균 보존제 또는 정균제를 포함하지 않는다. 이 약은 희석 후 즉시 사용해야 한다. 만일 바로 사용하지 않는 경우 사용 중의 보관기간 및 사용 전의 상태에 대하여 사용자에게 책임이 있으며 2~8℃에서 24시간 이상 보관하지 않도록 한다.

2) 이 약을 사용할 때는 단백 결합력이 낮은 0.2 또는 0.22 μm 인라인 필터(low protein binding 0.2 or 0.22 μm in-line filter)를 사용하여야 한다.

3) 이 약은 의료전문가에 의해 무균상태에서 0.9% 생리식염주사액으로 희석하여야 한다. 바이알을 흔들거나 강하게 휘저어서는 안 된다. 변색이 관찰된 경우 이 약을 투여해서는 안 된다. 이 약을 6 mg/kg의 용량에 필요한 양을 취하고 총 100 ml의 0.9% 생리식염주사액에 희석한다. 최종 농도는 10 mg/ml를 초과해서는 안 된다. 1000 mg 이상의 용량은 150 ml의 0.9% 생리식염주사액에 희석하여야 한다. 희석된 용액은 부드럽게 뒤집으면서 섞고, 흔들지 않는다.

염화폴리비닐(polyvinyl chloride)백 또는 폴리올레핀(polyolefin)백에서 이 약과 0.9% 생리식염주사액 간의 상호작용은 관찰되지 않았다.

1) 이 약은 차광, 냉장보관(2~8℃)하여야 한다. 동결하지 않는다.

2) 빛으로부터 보호하기 위해 사용 전까지 원포장 그대로 보관해야 한다.