1) 폴리트로핀알파, 루트로핀알파 또는 이 약의 다른 성분에 과민증이 있는 환자

2) 시상하부 또는 뇌하수체에 종양이 있는 환자

3) 다낭성난소질환(PCOD)과 무관한 난소의 비대 또는 난소낭종이 있는 환자

4) 원인불명의 부인과 출혈이 있는 환자

5) 난소암, 자궁암 또는 유방암 환자

6) 원발성 난소기능상실 환자

7) 임신할 수 없는 생식기관의 변형이 있는 환자

8) 임신할 수 없는 자궁의 섬유유종(fibroid tumors)이 있는 환자

9) 임부, 수유부

1) 포르피린증 환자 및 포르피린증 가족력을 가진 환자에게 이 약을 투여 시 주의깊은 모니터링이 필요하다. 이러한 증상의 악화 또는 첫 발현 시 치료를 중단할 필요가 있다.

1) 기관계 분류 및 발현 빈도 구분에 따라, 각기 해당하는 이상사례를 증상의 중요도 순으로 기재하였다.

2) 국내 시판 후 조사결과

(1) 국내에서 내인성 혈청 황체형성호르몬(LH) 농도 1.2 IU/L 미만인 중증의 황체형성호르몬(LH)과 난포자극호르몬(FSH) 결핍 여성 600명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 2.67%(16명/600명, 17건)이었고, 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 2.33%(14명/600명, 14건)이며, 난소과다자극반응 1.33%(8명/600명, 8건), 오심, 하복부통, 주사부위가려움, 주사부위홍반, 주사부위통증, 자궁외임신 각각 0.17%(1명/600명, 1건)가 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 0.33%(2명/600명, 2건)이며, 난소과다자극반응, 자궁외임신 각각 0.17%(1명/600명, 1건)가 보고되었다. 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 0.33%(2명/600명, 2건)이며, 난소과다자극반응, 자궁외임신 각각 0.17%(1명/600명, 1건)가 보고되었다.

예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.50%(3명/600명, 3건)이었고, 자궁외임신, 감기, 비울혈 각각 0.17%(1명/600명, 1건)가 보고되었다. 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 자궁외임신 0.17%(1명/600명, 1건)이었으며, 중대하고 예상하지 못한 이상사례 및 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 자궁외임신 0.17%(1명/600명, 1건)이었다.

(2) 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2018.8.31.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.

1) 이 약은 경증-중증의 이상사례를 유발할 수 있는 강력한 성선자극 효과가 있는 물질을 함유하므로, 불임을 전문적으로 다루는 의사에 의해 처방되어야 한다.

2) 성선자극호르몬 치료는 적절한 모니터링 시설이 가용하고 이 약 사용에 관한 전문의에 의해 이루어져야 한다. 이 약을 안전하고 유효하게 사용하기 위해서는 초음파 검사를 단독 또는 혈청 에스트라디올 농도 검사와 병용하여 난소 반응을 정기적으로 모니터링한다. 난포자극호르몬(FSH)/황체형성호르몬(LH) 투여에 대한 반응은 환자마다 다양할 수 있으며 일부 환자에서는 반응하지 않을 수 있다. 치료 환자에 따라 최소 유효 용량을 투여한다.

3) 이 약은 자발적이며 사용법에 대해 교육받은 환자에 의해서만 자가 투여될 수 있으며, 환자는 전문가의 상담을 받을 수 있어야 한다. 첫 번째 주사는 직접적인 의료 감독 하에 이루어져야 한다.

4) 이 약은 1 mmol(23mg) 미만의 나트륨을 함유하므로, 즉 본질적으로 무염(sodium-free) 상태이다. 이 약은 1mL 당 38.5mg의 백당을 함유하므로 당뇨병 환자들에게 투여 시 이 점을 고려해야 한다.

5) 치료를 시작하기 전에 부부 각자의 불임에 대한 적절한 평가를 수행하고, 임신에 대해 추정되는 금기사항이 없는지 확인한다. 특히, 갑상선기능부전증, 부신피질부전증, 고프롤락틴혈증, 뇌하수체 또는 시상하부 종양으로 평가된 환자는 적절하고 특별한 치료를 받아야 한다.

6) 난포자극을 하는 환자들은 에스트로겐 과다반응 및 다수난포의 발달과 같은 과자극이 유발될 위험이 증가한다.

7) 임상시험에서 폴리트로핀알파와 루트로핀알파의 병용 투여는 고나도트로핀에 대한 난소의 반응성을 증가시켰다. FSH의 용량 증가가 필요하다면, 폴리트로핀알파 제제를 7-14일 간격으로 37.5-75IU씩 증량하는 것이 바람직하다.

8) 난소과자극증후군(Ovarian Hyperstimulation Syndrome - OHSS)

난소과자극증후군은 단순한 난소 비대와는 다르다. 난소과자극증후군은 중증도가 증가하는 특징을 지니는 증후군으로서 현저한 난소 비대, 높은 혈중 성스테로이드 수치, 혈관 투과성 증가를 특징으로 하며, 혈관 투과성 증가로 인해 복막 및 흉막, 드물게 심장막강에 체액 축적이 나타날 수 있다. 중증의 난소과자극증후군의 경우, 복통, 복부팽만, 중증 난소 비대, 체중 증가, 호흡곤란, 핍뇨 및 구역, 구토, 설사 등의 위장관계 증상이 나타날 수 있으며, 혈액감소, 혈액농축, 전해질 불균형, 복수, 복강내 출혈, 흉막 삼출, 흉수, 급성 폐부전, 혈색전증 등으로 임상적 평가를 할 수 있다. (14) 폐 및 혈관합병증 참조) 또한, 중증 난소과자극증후군은 매우 드물게 폐색전증, 허혈성 뇌졸중, 심근경색증을 동반하기도 한다.

배란 유도를 위해 태반성성선자극호르몬(hCG)을 투여하지 않는다면, 과도한 난소 반응으로 난소과자극증후군이 발생하지는 않는다. 그러므로 이러한 상황에서는 태반성성선자극호르몬을 중단하는 것이 중요하며, 환자는 성교를 금하거나 적어도 4일간 피임하는 것이 추천된다. 난소과자극증후군은 신속히(24시간 내에서 수일간) 진행되어 중대한 의학적 사건이 될 수 있으므로, 태반성성선자극호르몬 투여 후 적어도 2주 동안 환자를 관찰해야 한다.

난소과자극증후군 및 다태임신의 위험을 최소화하기 위해, 초음파 검사 및 에스트라디올 측정이 추천된다. 무배란에서 난소과자극증후군의 위험은 혈청 에스트라디올 농도가 900pg/mL(3,000 pmol/L)를 초과하고 지름 14mm 이상의 난포가 3개 이상일 때 증가한다.

이 약과 난포자극호르몬(FSH)의 추천용량과 투여방법을 잘 준수하고 치료를 주의깊게 모니터링한다면, 난소과자극증후군과 다태임신의 발생율을 최소화할 수 있다.

임신한 경우, 난소과자극증후군이 더 심각해지거나 그 기간이 연장될 수 있다. 흔히 난소과자극증후군은 호르몬 치료를 중단한 이후 발생하며, 치료 후 약 7일~10일에서 최대로 나타날 수 있다. 일반적으로, 난소과자극증후군은 생리 시작과 함께 자연스럽게 해결된다. 중증의 난소과자극증후군이 발생하여 지속될 시에는 고나도트로핀 치료를 중단하고, 환자는 입원하여 난소과자극증후군을 위한 특수치료를 시작해야 한다. 난소과자극증후군은 다낭성 난소질환 환자에게서 보다 높은 빈도로 발생한다.

9) 다태임신

다태임신의 발생율은 자연임신보다는 배란유도 치료시 더 증가한다. 대부분의 다태임신은 쌍생아였다. 다태임신의 위험을 최소화하기 위해 난소 반응에 대한 주의깊은 관찰이 요구되며, 치료를 시작하기 전 환자에게 다태임신의 잠재적 위험에 대해 알려야 한다.

10) 유산 : 유산율은 정상 인구보다 이 약을 투여하는 환자에서 보다 높게 나타난다.

11) 자궁외 임신 : 난관 질환의 기왕력이 있는 여성이 자연임신 또는 불임치료로 임신이 된 경우 자궁외 임신의 위험성이 있다. 체외수정(in vitro fertilisation, IVF) 후 자궁외 임신 발생률은 정상인구의 1~1.5%와 비교하여 2~5%로 보고되었다.

12) 생식기 종양 : 불임치료를 위한 복합 제제 요법을 실시한 여성에서 난소 및 다른 생식기계 종양(양성 및 악성)이 보고되었다. 성선자극호르몬 치료가 불임여성에서 이러한 종양 위험을 증가시키는지 여부는 아직 확립되지 않았다.

13) 선천성 기형 : 보조생식술(assisted reproductive technology, ART) 후 기형 발생이 자연임신보다 약간 높은 것으로 보인다. 이것은 부모의 특징(예, 산모의 나이, 정자의 특징)의 차이 및 다태임신에 기인한 것으로 여겨진다.

14) 폐 및 혈관 합병증 : 개인적인 병력 또는 가족력과 같이 일반적으로 혈전색전증의 위험 요소가 있는 여성은 고나도트로핀 치료로 인해 그 위험성이 증가될 수 있다. 이러한 여성의 경우, 고나도트로핀 투여의 유익성이 위험성을 상회해야 한다. 그러나, 임신 자체 또한 혈전색전증의 위험을 증가시킨다.

15) 이 약의 운전 능력 및 기계 조작에 대한 연구는 시행되지 않았다.

이 약은 폴리트로핀알파를 제외한 다른 의약품과는 혼화하여 투여해서는 안 된다.

이 약은 임부 및 수유부에는 투여해서는 안 된다.

이 약의 과량투여에 의한 영향은 알려진 바 없으나, 난소과자극증후군이 발생할 가능성이 있다.

1) 용액이 입자를 포함하거나 맑지 않을 시에는 투여해서는 안 된다.

2) 이 약은 해당 환자 본인만 사용하며 펜 및/또는 주사침을 타인과 공유해선 안 된다.

3) 매일 같은 시간대에 자가 주사를 실시하도록 한다.

4) 한 번 사용한 주사침은 다시 사용해서는 안 된다. 매 주사 후 즉시 주사침을 제거한다.

1) 냉장보관(2-8°C)하며, 얼리지 않는다. 개봉 후 25°C 이하에서 최대 28일까지 보관할 수 있다. 실온 보관 되었던 제품을 다시 냉장보관하지 않는다.

2) 이 약의 첫 사용일로부터 28일이 경과 시, 사용되지 않은 약은 폐기하여야 한다.

3) 차광하기 위해 본래의 용기에 보관한다.

4) 사용되지 않은 제품이나 폐기물은 관련규정에 따라 처리하여야 한다.

5) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

1) 약리작용 정보

① 작용기전

임상시험에서 난포자극호르몬(FSH)과 황체형성호르몬(LH)이 결핍된 여성(hypogonadotropic hypogonadism)에서 폴리트로핀알파와 루트로핀 알파의 병용 투여에 대한 유효성이 입증되었다.

LH 및 FSH 결핍 무배란 여성의 여포 발달을 자극할 때 루트로핀알파 투여로 인한 일차 효과는 여포에 의한 에스트라디올 분비의 증가이며 그 증가는 FSH에 의해 자극된다.

② 약력학적 효과

임상시험에서 중증 FSH 및 LH 결핍 환자는 중앙 실험실에서 내인성 혈청 LH 농도를 측정했을 때 1.2 IU/L 미만으로 정의되었다. 그러나 다른 실험실에서 수행된 LH 측정 간에는 차이가 있음을 고려해야 한다. 이러한 임상시험에서 주기당 배란율은 70-75%이었다.

③ 임상적 유효성

난포자극호르몬(FSH)과 황체형성호르몬(LH)이 결핍(hypogonadotropic hypogonadism)되고 내인성 혈청 LH 농도가 1.2 IU/L 미만인 여성에 대한 임상시험에서 적절한 용량의 재조합 황체형성호르몬(r-hLH)을 조사하였다. 75 IU r-hLH를 150 IU r-hFSH와 병용하여 1일 1회 투여한 경우 충분한 여포 발달 및 에스트로겐 생성이 이루어졌다. 25 IU r-hLH를 150 IU r-hFSH와 병용하여 1일 1회 투여한 경우에는 여포 발달이 불충분했다.

따라서 r-hLH 함량이 75 IU 미만인 이 약을 1일 1회 투여할 경우 충분한 여포 발달을 보장하기에는 LH 활성이 너무 적을 수 있다.

2) 약동학적 정보

폴리트로핀 알파와 루트로핀 알파를 병용했을 때의 약동학적 프로파일은 두 약제를 각각 투여했을 때와 동일한 것으로 나타났다.

○ 폴리트로핀알파

분포

정맥내 투여한 폴리트로핀알파는 약 2시간의 초기 반감기로 세포 외액 공간으로 분포되고 약 1일의 종말 반감기로 신체에서 소실된다. 정상상태 분포용적은 10L이다.

피하 투여 후 절대 생체이용률은 약 70%이다. 반복 투여 후 3-4일 내에 정상상태의 3배로 축적된다. 내인성 생식샘자극호르몬 분비가 억제된 여성에서 폴리트로핀알파는 비록 LH 수준은 측정할 수 없지만 여포 발달과 스테로이드 생성을 효과적으로 자극하는 것으로 나타났다.

배설

총 청소율은 0.6 L/h이고 폴리트로핀알파 투여량의 1/8은 소변으로 배설된다.

○ 루트로핀알파

분포

정맥내 투여한 루트로핀알파는 약 1시간의 초기 반감기로 신속히 분포되고 약 10-12시간의 종말 반감기로 신체에서 소실된다. 정상상태 분포용적은 약 10-14L이다. 루트로핀알파는 AUC에 의해 평가된 것처럼 투여량에 정비례하는 선형 약물동태를 나타낸다.

피하 투여 후 절대 생체이용률은 약 60%이다. 종말 반감기는 약간 연장된다. 루트로핀 알파를 단일 투여했을 때와 반복 투여했을 때 약물동태는 비슷하고 루트로핀알파의 축적비는 아주 적다.

평균 체류 시간은 약 5시간이다.

배설

총 청소율은 2 L/h이고 투여량의 5% 미만은 소변으로 배설된다.

약동학적/약력학적 관계

폴리트로핀알파와 동시에 투여했을 때 약동학적 상호작용은 없다.

이 약을 이용한 임상시험들은 동결 건조 제형으로 수행되었다. 동결 건조 제형과 액상 제형 간의 비교 임상시험 1건에서 두 제형 간의 생물학적 동등성을 보였다.

3) 비임상 정보

안전성 약리학, 반복 투여 독성, 유전독성에 대한 일반적인 비임상시험에 근거하였을 때 이 약은 인간에게 특별한 위험성이 없었다.