이 약의 임상시험에서, 활성형 프로트롬빈 복합체(Activated Prothrombin Complex Concentrates; aPCC) 제제와 병용 투여 시 심각한 혈전성 미세혈관병증(Thrombotic Microangiopathy) 및 혈전색전증(Thromboembolism)이 발현된 사례가 확인되었다. 따라서 치료상 부득이한 경우를 제외하고, 이 약 투여 중 및 투여 중단 후 6개월간은 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제의 투여를 피해야 한다. 부득이하게 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여할 경우는, 반드시 혈우병 치료 경험이 충분히 있는 의사의 감독 하에, 필요한 혈액응고계 검사 등이 실시 가능하여 혈전성 미세혈관병증 및 혈전색전증에 대한 적절한 처치가 가능한 의료기관에서 투여하여야 한다. (‘6. 상호작용’항 참조)

(1) 이 약의 주성분, 첨가제에 과민증이 있는 환자

(2) 마우스 또는 햄스터 단백질에 과민증이 있는 환자

(1) 혈전성 미세혈관병증의 기왕증 또는 가족력 등으로 볼 때 혈전성 미세혈관병증의 위험성이 높은 환자

(2) 혈전성 미세혈관병증을 일으킬 수 있는 위험요인으로 알려져 있는 약물(예: ciclosporin, quinine, tacrolimus)을 투여하고 있는 환자

(1) 임상시험

이 약의 임상시험에서 보고된 중대한 약물이상반응은 혈전성 미세혈관병증 및 혈전색전증이며, 모두 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제와의 병용에서 발생하였다(‘6. 상호작용’항 참조).

이 약을 한번이라도 투여한 환자에서, 매우 흔하게(10% 이상) 확인된 약물이상반응은 주사부위반응(19%), 두통(15%)이었다.

① 약물이상반응

A형 혈우병 환자를 대상으로 한 일본 내 제I/II상 임상시험(ACE002JP) 및 억제인자를 보유한 A형 혈우병 환자를 대상으로 한 국제공동 제Ⅲ상 임상시험(BH29884 및 BH29992)에서 이 약을 투여 받은 189명의 남성 환자를 대상으로 안전성을 평가하였다.

이 중 94명(50%)은 성인이었다. 또한 제I/II상 임상시험(ACE002JP)에 참여한 FVIII 억제인자가 없는 환자 7명(4%)이 안전성 평가의 대상에 포함되었다. 노출기간의 중앙값은 38주였으며, 그 범위는 0.8주에서 177.2주였다.

표1에 이 약에 대해 보고된 약물이상반응을 MedDRA SOC에 따라 분류하여 빈도 별로 정리하였다. 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 to < 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 to < 1/100), 드물게 ((≥ 1/10,000 to < 1/1,000), 매우 드물게 (< 1/10,000), 빈도 불명 (가용한 데이터로부터 추정 불가능함)

표1. 약물이상반응표

*상기 안전성 평가 시점 이후 BH29992시험의 추가 분석을 실시하였으며, 이 약을 한번이라도 투여한 환자(88명)에서 매우 흔하게(10% 이상) 확인된 약물이상반응은 ‘주사부위 반응’(29.5%)이었고, 그 다음으로 빈번하게 확인된 약물이상반응은 ‘확정할 수 없는 ABO혈액형’(3.4%)이었다.

② 주요 약물이상반응에 관한 상세 설명

1) 혈전성 미세혈관병증(Thrombotic microangiopathy; TMA)

이 약의 임상시험에서 안전성 평가의 대상이 된 189명 중, 이 약 투여 중 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 한번이라도 투여했던 환자(36명)의 8.3%(3명)에서 혈전성 미세혈관병증이 보고되었다. 모두 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제가 24시간 이상 동안 평균 누적량이 100 U/Kg/24hours를 초과하였을 때 발생하였다. 환자들은 ADAMTS13 activity의 심각한 결함이 없는 혈소판 감소증, 미세혈관병증용혈빈혈, 급성 신손상을 나타냈다.

2) 혈전색전증(Thromboembolism)

이 약의 임상시험에서 안전성 평가의 대상이 된 189명 중, 이 약 투여 중 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 한번이라도 투여했던 환자(36명)의 5.6%(2명)에서 중대한 혈전색전증이 보고되었다. 모두 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제가 24시간 이상 동안 평균 누적량이 100 U/Kg/24hours를 초과하였을 때 발생하였다.

3) 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제와의 상호작용 특성

이 약의 치료를 받는 환자가 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 받은 79례 중, 8례(10.1%)는 24시간 이상 동안 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제의 평균 누적량이 100 U/Kg/24hours 초과하였다. 이 8례 중 2례는 혈전색전증과 관련이 있었고, 8례 중 3례는 혈전성 미세혈관병증과 관련이 있었다. 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여받은 나머지는 혈전성 미세혈관병증 또는 혈전색전증이 발생하지 않았다. 모든 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여 례 중 67.1%가 100 U/kg 미만의 단회 주입이었다.

표2. BH29884시험 및 BH29992시험에서 aPCC 치료의 특성

a. 혈전성미세혈관병증, b. 혈전색전증

4) 주사부위 반응

이 약의 임상시험에서, 주사부위 반응(Injection site reactions)은 매우 흔하게 보고되었으며, 모두 중증도가 아닌 경증에서 중등도로 확인되었다. 대부분은 치료 없이 회복되었다. 가장 흔하게 보고된 증상은 주사부위 홍반(injection site erythema)(7.4%), 주사부위 소양증(injection site pruritus)(5.3%), 주사부위 통증(injection site pain)(5.3%)이었다.

5) 소아 인구

시험 대상 소아 환자는 총 95명이었으며, 그 중 2명(2%)은 유아(1개월에서 2세 미만), 33명(58%)은 소아(2세에서 12세 미만), 38명(40%)은 청소년(12세에서 18세 미만)이었다.

이 약의 안전성 프로파일은 유아, 소아, 청소년 및 성인 간에 전반적으로 일치하였다.

(2) 면역원성

모든 치료용 단백질(therapeutic proteins)이 그렇듯이, 이 약도 면역반응을 일으킬 가능성이 있다. 상기 안전성 평가의 대상이 된 189명의 환자에서 항에미시주맙 항체의 발생을 확인하였을 때, 제I/II상 임상시험에 참여한 환자 중 4명(2.1%)에서 항에미시주맙 항체의 발생이 확인되었으며, 모두 중화항체는 아니었다.

*상기 안전성 평가 시점 이후, BH29992시험에 참여한 환자 중 4명(4.5%)에서 항에미시주맙 항체의 발생이 추가로 확인되었으며, 이 중 2명에서 중화항체 발생이 의심되었고, 그 중 1명의 환자는 유효성의 부족으로 인하여 이 약의 치료를 중단하였다. 이 환자들에서 전신과민반응과 같은 이상사례는 관찰되지 않았다.

이 데이터는 ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)를 사용한 emicizumab에 대한 항체 검사 결과가 양성인 환자의 수를 나타낸다. 면역원성 시험은 분석 감도 및 특이성, 샘플 취급, 샘플 채취 시기, 병용 약물 및 기저 질환을 포함한 여러 요인에 영향을 받을 수 있다. 그러므로, 에미시주맙에 대한 항체 발생률을 다른 약물과 비교하는 것은 정확하지 않다.

약효 소실의 임상적 징후가 있는 경우에는 치료법 변경을 고려하여야 한다.

(1) 이 약은 장기간 예방적 치료를 목적으로 하고 있으며, 혈우병 치료 경험이 있는 의사의 감독 하에 치료를 시작해야 한다.

(2) 이 약의 치료를 시작하는 전 날까지, 우회인자제제에 의한 치료를 중단한다.

(3) 면역관용요법(Immune tolerance induction; ITI)을 받고 있는 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않으며, 가용한 데이터는 없다.

(4) 이 약 투여 중 우회인자제제를 투여 시, 다음 사항에 주의한다.

① 만약 필요하다면, 의사는 모든 환자 및/또는 보호자에게 우회인자제제의 정확한 투여용량 및 투여시기를 지도해야 한다.

② 이 약은 혈액응고능력을 상승시킬 수 있으므로, 우회인자제제는 이 약에 의한 치료를 받기 전보다 적은 용량을 투여해야 할 수도 있다. 우회인자제제의 투여용량 및 기간은 출혈의 위치 및 정도와 환자의 임상적 상태에 달려있다. 이용가능한 다른 치료법이 있다면, 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여하는 것은 피해야 한다. 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여해야 한다면, 초기 투여량은 50 U/kg을 초과해서는 안 되며, 실험실적 모니터링(신장 모니터링, 혈소판 테스트, 혈전증 평가 등)이 권고된다. 만약 초기 투여량으로 출혈이 조절되지 않는 경우, TMA 또는 혈전색전증 진단 및 출혈 확인을 위한 실험실적 모니터링을 고려한 의학적 지침 또는 감독 하에서 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 추가 투여하여야 한다. 초기 24시간 동안 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 총투여용량은 100U/kg을 초과해서는 안 된다. 초기 24시간 동안 최대 100U/kg을 넘는 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여를 고려하는 경우는, 반드시 의사는 출혈의 위험성과 혈전성 미세혈관병증 및 혈전색전증의 위험성을 신중하게 비교 검토하여야 한다.

③ 이 약의 임상시험에서, 혈액응고인자 VIIa(rFVIIa) 제제와 단독으로 병용 투여 시에는 혈전성 미세혈관병증 또는 혈전색전증 발현 사례가 확인되지 않았다.

④ 이 약 투여 중단 후 6개월 간은 상기 주의사항을 동일하게 따른다.

(5) 경도의 신장애 환자 또는 경도내지 중등도의 간장애 환자에 있어서 용량조절은 필요하지 않다. 이 약은 중등도 이상의 신장애 환자 또는 중증의 간장애 환자에 대한 연구가 수행되지 않았다.

(1) 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제와의 상호작용

① 혈전성 미세혈관병증(Thrombotic Microangiopathy)

이 약의 임상시험에서, 이 약을 투여 받는 환자가 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 24시간 이상 동안 투여 시 그 누적량의 평균이 100 U/kg/24hours 초과인 경우, 혈전성 미세혈관병증이 발생한 사례가 보고되었다.

혈전성 미세혈관병증의 치료에는 혈장 교환 및 혈액투석이 있거나/없는 보조 치료가 포함되었다.

이 약 및 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 중단한지 1주일안에 개선의 징후가 나타났다. 이러한 빠른 개선은 비정형 용혈성 요독증후군(atypical hemolytic uremic syndrome) 및 전형적인 혈전성 미세혈관병증(예: 혈전성 혈소판감소성 자반(thrombotic thrombocytopenic purpura))에서 관찰되는 일반적인 임상 경과와 구별된다. 한 명의 환자는 혈전성 미세혈관병증에서 회복된 후 이 약의 치료를 재개하였고, 안전하게 치료를 지속하였다.

이 약의 치료를 받는 환자가 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여하는 경우, 혈전성 미세혈관병증 발생을 모니터링해야 한다. 혈전성 미세혈관병증의 발생을 의미하는 임상 증상 및/또는 실험실 검사 결과가 있을 경우, 즉시 의사는 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 중단하고 이 약에 의한 치료를 중단한 뒤 임상적으로 권고된 대로 관리해야 한다. 의사 및 환자/보호자는 혈전성 미세혈관병증이 완전히 회복된 후 이 약의 치료를 재개할 때의 이점과 위험을 각 경우마다 고려하여야 한다.

② 혈전색전증(Thromboembolism)

이 약의 임상시험에서, 24시간 이상 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여하고 그 누적량의 평균이 100U/kg/24hours 초과인 환자가 이 약을 투여받은 경우에 혈전색전증이 발현된 사례가 보고되었다. 모든 사례는 항응고요법을 요하지 않았으며, 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 중단하고 1개월 안에 개선 또는 회복의 징후가 나타났다.

한 명의 환자는 혈전색전증에서 회복된 후 이 약의 치료를 재개하였고, 안전하게 치료를 지속하였다.

이 약의 치료를 받는 환자가 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여하는 경우, 혈전색전증 발생을 모니터링해야 한다. 혈전색전증의 발생을 의미하는 임상 증상, 영상 및/또는 실험실 검사 결과가 있을 경우, 즉시 의사는 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 중단하고 이 약에 의한 치료를 중단한 뒤 임상적으로 권고된 대로 관리해야 한다. 의사 및 환자/보호자는 혈전성 미세혈관병증이 완전히 회복된 후 이 약의 치료를 재개할 때의 이점과 위험을 각 경우마다 고려하여야 한다.

(2) 기타

비임상시험에서, 이 약과 혈액응고인자 VIIa(rFVIIa) 제제 또는 혈액응고 제 VIII인자 제제를 병용 시 응고항진성(hypercoagulability)이 나타날 가능성이 확인되었다.

이 약은 혈액응고 가능성을 증가시키므로, 이 약의 치료를 시작하기 전과 비교하여, 지혈에 요구되는 혈액응고인자의 용량이 감소할 수 있다.

이 약을 투여받고 있는 환자에서 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 또는 혈액응고인자 VIIa(rFVIIa) 제제와 항섬유소용해제(anti-fibrinolytics)를 병용투여한 경험은 제한적이다. 그러나, 이 약을 투여받고 있는 환자에서 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 또는 혈액응고인자 VIIa(rFVIIa) 제제와 ‘전신성 항섬유소용해제’를 함께 사용해야 할 경우, 혈전색전증 발생의 가능성을 고려해야 한다.

(1) 가임여성/피임

이 약의 치료를 받는 동안 및 이 약의 치료 중단 후 6개월 동안은 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

(2) 임부

임신 중인 여성에서 이 약을 사용한 임상시험 데이터는 없다. 이 약의 동물 생식발생독성시험은 수행되지 않았다. 이 약이 임부에게 투여되었을 때 태아에게 해를 끼치거나, 생식 능력에 영향을 미치는 지 여부는 알려져 있지 않다.

임신 중과 출산 후에는 혈전증의 위험이 증가하고 몇몇 임신 합병증은 파종성 혈관 내 응고(disseminated intravascular coagulation; DIC) 위험의 증가와 관련 있는 점을 고려하여, 이 약을 임신 중에 사용하고자 할 경우는 모체의 잠재적인 이익이 태아의 잠재적 위험 보다 큰 경우에만 사용해야 한다.

(3) 수유부

이 약의 유즙 분비 여부는 알려져 있지 않다.

이 약이 모유 생성에 미치는 영향이나 모유 중 존재 여부에 대한 평가는 수행되지 않았다. 인간 IgG는 모유로 이행하는 것으로 알려져 있다. 모유 수유를 중단하거나 또는 이 약 치료를 중단할지 여부는 모유 수유 및 모체 치료의 유익성을 고려하여 결정하여야 한다.

(4) 생식 능력

동물 시험은 생식발생독성과 관련하여 직접 또는 간접적인 유해성을 나타내지 않는다. 사람에서의 생식 능력에 관한 데이터는 없다. 그러므로, 이 약이 남성과 여성의 생식 능력에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.

소아에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 12개월 미만의 환자에서 사용된 경험은 없다.

신생아 및 유아에서 지혈 시스템은 활발하게 발달 중이며, 혈전증의 잠재적 위험을 포함한(예: 중심정맥 카테터 관련 혈전증) 유익성-위해성 평가 시 응고촉진 및 항응고 단백질의 상대적인 농도가 고려되어야 한다.

고령자(만65세 이상)에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 만75세 이상의 환자에서 사용된 경험은 없다.

이 약은 활성화 혈액응고 제 VIII인자(FVIIIa)의 tenase cofactor 활성을 대체한다. 활성 응고 시간(ACT), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(예: aPTT)이 포함된 내인계 응고를 기반으로 한 실험실적 응고 검사는, 트롬빈에 의해 FVIII이 FVIIIa으로 활성화하는데 필요한 시간을 포함하여 총 응고시간을 측정한다. 이러한 내인계 경로를 기반으로 한 시험은 트롬빈에 의한 활성화를 요구하지 않는 이 약으로 인해 매우 단축된 내인계 응고 시간을 보일 것이다. 그리고 매우 단축된 내인계 응고 시간은 1 단계 FVIII 활성 분석과 같은 aPTT에 기초한 모든 단일인자 분석을 방해할 것이다.

하지만 chromogenic 또는 면역 기반의 방법을 활용한 단일인자 분석은 이 약에 의해 영향을 받지 않으며, 아래에 설명된 FVIII chromogenic 활성 시험의 특징을 고려하여, 치료 중 응고 지표를 모니터링하는 데 사용될 수 있다.

Chromogenic FVIII 활성 시험 키트는 사람 또는 소의 응고 단백질로 제조된다. 사람 응고인자를 포함하는 분석법은 이 약에 반응하지만, 이 약의 임상적 지혈 가능성을 과대평가할 수 있다. 반면, 소 응고인자를 포함하는 분석법은 이 약(활성을 측정하지 않음)에 민감하지 않으며 내인성 또는 주입된 FVIII 활성을 모니터링하거나 항FVIII 억제인자를 측정하는 데 사용할 수 있다.

이 약은 FVIII 억제인자가 있는 상태에서도 활성을 유지하므로, FVIII의 기능적 억제를 측정하는 ‘응고반응 기반 Bethesda 분석’에서 위음성(false negative) 결과를 초래한다. 그 대신, 이 약에 민감하지 않은 소 기반 FVIII 분석을 활용한 ‘chromogenic Bethesda 분석’이 사용될 수 있다.

이러한 두 가지 약력학적 마커들은 in vivo에서 이 약의 진정한 지혈 효과를 반영하지 않지만(aPTT는 매우 단축되고 보고된 FVIII 활성은 과대평가 될 수 있다.), 이 약의 응고 촉진 효과에 대한 상대적 지표를 제공한다.

요약하면, 이 약의 치료를 받은 환자에서 ‘내인계 경로의 응고반응 기반 실험실 검사’ 결과는 그 활성을 모니터링하거나, 혈액응고인자 대체제제 또는 항응고제의 용량을 결정하거나, FVIII 억제인자 역가를 측정하는 데 사용되어서는 안 된다. 결과를 잘못 해석하면 출혈이 있는 환자를 불충분하게 치료하여 심각한 또는 생명을 위협할 수 있는 출혈을 초래할 가능성이 있기 때문에, ‘내인계 경로의 응고반응 기반 실험실 검사’를 사용할 때는 주의를 기울여야 한다.

이 약이 영향을 미치는 실험실적 검사를 아래 표 3에 기재하였다. 이 약의 긴 반감기 때문에, 마지막 투여 후 6 개월까지 응고반응 분석에 대한 영향이 지속될 수 있다.

표3. 이 약이 영향을 미치는/미치지 않는 응고검사

이 약을 과량투여한 경험은 제한적이다.

의도치 않게 과량투여한 경우 응고항진성을 초래할 수 있으므로, 즉시 의사에게 연락하여야 한다.

(1) 이 약은 피하로만 투여하며, 복부 또는 상완부나 대퇴부에 투여한다. 동일 장소에 반복 투여하는 것은 피한다. 피부가 민감한 부위나 피부에 이상이 있는 부위(상처, 발진, 발적, 경결 등)에는 투여하지 않는다.

(2) 투여 전에 실온에 둔다.

(3) 개봉 후에는 가능한 신속하게 사용하고, 사용 후 잔액은 다시 사용하지 않는다.

(4) 외관에 이상이 있는 경우에는 사용하지 않는다.

(5) 환자 또는 보호자가 가정에서 자가투여하는 경우, 자가투여의 위험성과 대처법에 대해 충분하게 교육을 받은 후, 의사의 관리 하에 자가투여를 실시한다. 자가투여 후 이상이 확인되는 경우(또는 자가투여일정을 놓친 경우), 즉시 의료기관에 연락하여야 한다.

(6) 다른 농도의 이 약과 혼주하여 사용하지 않는다.

(7) 다른 약물과 혼주하여 사용하지 않는다.

(8) 만약 환자가 정해진 투여일을 놓친 경우, 다음 투여예정일 전날까지 가능한 빨리 이 약을 투여한다. 그리고, 다음 차례의 투여는 정해진 예정일에 진행한다. 누락된 투여량을 보충하기 위해 이중 투여량을 투여해서는 안 된다.

(1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

(2) 2 ~ 8℃에서 냉장 보관 한다. 이 약을 가정에서 보관하는 경우, 바이알을 박스에 넣은 상태로 동결을 피해 냉장고 내에 보관한다. 부득이하게 실온(30℃ 이하)에서 보관하는 경우는, 실온 보관기간의 누적기간으로 7일 이내에 사용한다.

(3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고의 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

(4) 이 약을 흔드는 것은 피한다.