1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

2. 이상반응

3. 일반적 주의

4. 상호작용

5. 임부, 수유부에 대한 투여

6. 소아에 대한 투여

7. 고령자에 대한 투여

8. 신장애 환자에 대한 투여

9. 간장애 환자에 대한 투여

10. 과량투여시의 처치

11. 보관 및 취급상의 주의사항

12. 적용상의 주의

13. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

작용기전

이 약은 5q 염색체 내 돌연변이에 의해 만들어진 열성으로 유전되는 신경근질환인 척수성 근위축증 치료를 위하여 특별히 고안된 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO)이다. 이 돌연변이는 생존 운동 신경세포 (SMN1) 유전자의 기능 상실을 유도하고 SMN 단백질의 결핍을 초래한다. SMN2 유전자에서도 SMN 단백질을 생산하지만 매우 낮은 수준이다.

이 약은 SMN2 pre-mRNA의 intron 7에서 발견되는 ISS-N1에 결합하여 SMN2 mRNA 전사체 내 exon 7의 비율을 증가시킨다. 이 약은 ISS-N1에 결합을 통해 스플라이싱(splicing)을 억제하는 스플라이싱 인자를 대체하고, 이는 SMN2 mRNA exon 7이 유지되는 결과로 이어진다. SMN2 mRNA가 생산되면, 기능을 가진 전체 길이 SMN 단백질로 전사될 수 있다.

척수성 근위축증은 SMN 단백질 결핍에 의하여 척수 전각 세포의 퇴행성 변화로 근위부 근력이 저하되는 질병(Type 0형~IV형)이다. 질병 중증도는 SMN2 유전자의 복제 수가 적고 발병 연령이 어릴수록 증가한다.

약력학 효과

약력학 효과는 이 약의 생물학적 효과와 일치한다. 이 약으로 치료를 받은 척수성 근위축증 영아의 부검 샘플은 이 약으로 치료받지 않은 척수성 근위축증 영아와 비교하였을 때, 흉부 척수에서 exon 7을 포함하는 SMN2 mRNA의 수치가 더 높았다.

2) 약동학적 정보

이 약의 약동학은 단회 또는 반복 경막 내 투여를 받은 척수성 근위축증 소아(2~15세) 환자를 통해 연구하였다.

(1) 흡수

이 약을 경막 내 투여 시, 이 약은 뇌척수액으로부터 표적 중추신경계 조직으로 완전히 분포된다.

이 약의 평균 CSF 최저농도는 반복적인 도입용량 및 유지용량 투여 후 약 1.4 ~ 3배로 축적되었고, 약 24개월 내에 항정 상태에 도달하였다. 경막 내 투여 후 이약의 최저 혈장 농도는 최저 뇌척수액 농도에 비해 상대적으로 낮았다. 혈장 T_max 중간값은 1.7 ~ 6.0 시간이다. 혈장 C_max 중간값 및 AUC 중간값은 평가된 용량 범위에 비례하여 증가하였다. 반복투여 후 혈장 노출 척도 (C_max 및 AUC)에 축적은 없었다.

(2) 분포

환자의 부검자료(n=3)는 경막 내 투여된 이 약이 중추신경계 내에 넓게 분포하며 표적 기관인 척수 조직에서 치료 농도에 달성함을 보여준다. 또한 이 약은 신경세포 및 척수, 뇌 및 골격근, 간, 신장과 같은 말초 조직의 세포에서도 확인 되었다.

(3) 대사

이 약은 엑소뉴클레아제(3’- 및 5’)-매개 가수분해를 통하여 천천히 대사되며, CYP450효소의 기질, 저해제 또는 유도제가 아니다.

(4) 배설

뇌척수액에서 평균 최종 배설 반감기는 135 ~ 177일로 추정된다. 이 약 및 대사 산물은 주로 소변을 통해 배설된다.

3) 임상시험 정보

증상이 있는 환자

영아기-발현 척수성 근위축증 환자

Study CS3B

이 임상시험은 척수성 근위축증으로 진단된 (생후 6개월 이전에 증상 발현) 생후 7개월 이하의 증상이 나타나는 영아 121명에서 실시된 무작위 배정, 이중눈가림, 위약 대조 3상 임상시험이다. 환자들은 시험약 투여군 또는 위약 대조군에 2:1로 무작위 배정 되었으며, 투여기간은 6일~ 442일 (중간값 258일) 이었다.

임상적 징후와 SMA 증상이 발현된 연령의 중간값은 시험약 투여군 대 위약 대조군에서 각각 6.5주 (2~18주) 및 8주 (1~20주)였고, 99 %의 환자들은 2개의 SMN2 유전자 카피를 가지고 있었다. 이 임상시험에 참여한 환자들은 I 형 SMA일 확률이 높았다. 베이스라인에서 총 중요 운동 발달 단계 점수는 평균 1.37 (0~6), CHOP INTEND 점수의 중간값은 28 (8~50.5), 그리고 척골 신경과 비골 신경의 CMAP 진폭 중간값은 각각 0.20 (0.00~0.87) 및 0.30 (0.00~1.50) 이었다. 첫 투여를 받은 환자의 연령 중간값은 시험약 투여군에서 164.5일 (52~242일), 위약 투여군에서 205일 (30~262일) 이었다.

시험약 투여군과 위약 투여군 환자들의 베이스라인 질병 특징은 시험약 투여 환자들이 위약 투여 환자들보다 역설호흡(paradoxical breathing) (89 % vs. 66 %), 폐렴 또는 호흡기 증상 (35 % vs. 22 %), 연하 또는 섭식 장애 (51 % vs. 29 %) 및 호흡보조기 필요 (26 % vs. 15 %)가 더 높았다는 점을 제외하면 대부분 유사하였다.

최종 분석에서, 시험약 투여군 (51 %)에서 위약 대조군 (0 %)보다 통계적으로 유의하게 더 많은 환자들이 중요 운동 발달단계 반응자의 정의에 부합하였다 (p<0.0001). 일차 평가변수로 사망까지의 시간 또는 영구적인 호흡 보조장치 사용 (급성 가역적인 사례 또는 기관 절개술 없이 하루 16시간 이상씩 연속해서 21일을 초과하는 보조장치 사용)이 평가되었다. 무사고(event-free) 생존율, 전체 생존율, 중요 운동 발달단계 반응자의 정의를 달성한 환자의 비율 및 CHOP-INTEND 점수가 베이스라인부터 최소 4 포인트 향상한 환자의 비율은 시험약 투여군에서 위약군보다 통계적으로 유의한 효과가 관찰되었다 (표3).

ITT 분석군에서 사망 또는 영구적인 호흡 보조장치의 위험이 47 % 감소하였다 (p=0.0046). 사망까지의 시간 또는 호흡 보조장치의 사용에 대하여 시험약 투여군은 중간값에 도달하지 않았으며 위약 투여군의 중간값은 22.6주였다. 사망 위험 역시 통계적으로 유의하게 62.8 % 감소하였다 (p=0.0041).

표 3. 최종 분석에서 일차 및 이차 평가변수 – Study CS3B

¹ 최종 분석에서 무사고(event-free) 생존과 전체 생존은 Intent to Treat (ITT) 투여군에서 평가되었다 (ITT 시험약 n=80; 위약 대조군 n=41).

² 질병 기간에 따라 층화된 로그순위검정에 근거함

³ 최종 분석에서 CHOP-INTEND 및 중요 운동 발달단계 분석이 유효성 분석군에서 실시되었다. (시험약 투여군 n=73; 위약 대조군 n=37).

⁴ 183일, 302일, 및 394일 임상시험 방문 시점에 평가

⁵ HINE 섹션 2에 근거: 일차 분석에서 정의된 반응자 기준에 따름 (차기 능력에서 ≥2 포인트 상승 [또는 최고 점수] 또는 머리 가누기, 구르기, 앉기, 기기, 서기 또는 걷기의 운동 중요단계에서 ≥1 포인트 상승, 및 운동 중요단계에서 악화한 범주보다 향상된 범주가 더 많음)

⁶ 183일, 302일, 및 394일에서 중요 운동 단계 반응자의 비율은 이 방문시점들에서 평가 가능한 분석군에 근거하고 있다.

Study CS3A

이 임상시험은 SMA로 진단된 증상이 있는 환자들에서 실시된 공개 라벨 2상 임상시험이다. 임상적 징후 및 증상이 발현된 연령의 중간값은 56일 (21~154일)이고, 환자들은 2개의 SMN2 유전자 카피 (n=17) 또는 3개의 SMN2 유전자 카피 (n=2)를 가지고 있었다 (환자 1명의 SMN2 유전자 복제 수는 알려지지 않음). 이 임상시험에 참여한 환자들은 I형 SMA일 확률이 높았다. 첫 투여 시점의 연령 중간값은 생후 162 일 (37~223일) 이었다.

계획된 중간분석 기간의 중간값은 670일 (62~988일)이었다. 중간 분석 시 일차 유효성 평가변수는 한 개 또는 그 이상의 중요 운동 발달단계 기능 (HINE section 2: 차기 또는 자발적 쥐기 능력에서 2 포인트 이상 상승 [또는 최고 점수] 또는 머리 가누기, 구르기, 앉기, 기기, 서기 또는 걷기의 중요 운동 발달단계에서 1 포인트 이상 상승)이 향상된 환자의 비율이었다. 이때 환자 20명 중 13명 (65 %)은 일차 유효성 평가변수에 도달하였으며 이 시간 이후에도 평균적 중요 운동 발달단계 기능의 향상을 유지하였다. CHOP INTEND 평균 점수의 지속적 향상은 베이스라인에서 694일 (평균변화 16.90일)까지 관찰되었다. 전체적으로 환자 20명 중 11명 (55 %)은 데이터 수집일 이전 마지막 방문 시점에 총 CHOP INTEND 점수 4 포인트 이상의 증가를 달성했다.

후기-발현 척수성 근위축증 환자

Study CS4

이 임상시험은 척수성 근위축증으로 진단된 (생후 6개월 이후에 증상 발현) 126명의 소아 후기-발현 척수성 근위축증 환자들에서 실시된 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조군, 3상 임상시험이다. 환자들은 시험약 투여군 또는 위약 대조군에 2:1로 무작위 배정 되었으며, 3회 도입 용량 및 6개월 간격의 유지용량으로 투여하였으며, 투여 기간은 324일~482일이었다(중간값 450일). 두 투여군 모두 치료를 중단한 환자가 없었다.

스크리닝 시점에서 연령 중간값은 3세 (2~9세)이고, 척수성 근위축증의 임상적 징후 및 증상 발현 연령의 중간값은 11개월 (6~20개월) 이었다. 환자들의 대부분 (88 %)이 SMN2 유전자 3개 카피수를 가지고 있었다 (8 %는 2개 카피, 2%는 4개 카피, 및 2%는 카피수를 알 수 없음). 베이스라인에서 환자의 평균 HFMSE 점수는 21.6 이었고, 평균 RULM은 19.1 이었으며, 모두 도움 없이 앉기를 달성하였으며, 도움 없이 걷기를 달성한 환자는 없었다. 임상시험에 참여한 환자들은 II형 또는 III형 척수성 근위축증일 확률이 높았다.

베이스라인의 질병 특징은 도움 없이 서기 (시험약 투여군의 13 % 및 위약 대조군의 29 %) 또는 도움 받고 걷기 (시험약 투여군의 24 % 및 위약 대조군의 33 %)를 달성한 환자 비율의 불균형을 제외하면 일반적으로 유사하였다.

최종분석에서, 위약 대조군 환자들과 비교하여 시험약 투여 환자들의 HFMSE 점수가 베이스라인부터 15개월까지 통계적으로 유의하게 향상되었다 (표 4). ITT 분석군 (시험약 n=84, 위약 대조군 n=42)에서 분석이 실시되었으며, 15개월 방문이 없는 환자들의 베이스라인 후 HFMSE 자료는 다중 대체법을 이용하였다. 15개월의 결과를 관찰한 ITT 분석군의 하위집단 분석에서도 일관되게 통계적으로 유의한 결과가 입증되었다. 15개월의 결과에서 총 HFMSE 점수는 시험약을 투여 받은 환자들에서 더 높은 비율로 향상 되었고 (73 % vs. 41 %), 더 낮은 비율로 악화가 관찰되었다 (23 % vs. 44 %). 기능 측정 및 WHO 중요 운동 발달단계 달성을 포함하는 2차 평가 변수는 공식적, 통계적으로 측정되었으며, 표 4에 제시하였다.

표4. 최종 분석에서 사용된 일차 및 이차 평가변수 - Study CS4

¹ 평가는 ITT 분석군을 사용하여 평가함 (ISIS 396443 n=84; 위약 대조군 n=42); 15개월 방문이 없는 환자들의 자료는 다중 대체법을 이용함

² 최소자승법

³ 음의 값은 악화, 양의 값은 향상을 나타냄

⁴ 유효성 분석군의 15개월 결과를 사용하여 평가함 (ISIS 396443 n=66; 위약 대조군 n=42); 결측치가 있을 경우 대체된 정보에 근거하여 분석이 실시됨.

⁵ 치료효과와 스크리닝에서 개별 환자의 나이 및 베이스라인에서의 HFMSE점수의 조정의 로지스틱 회귀분석에 기초함.

⁶ nominal p-value

증상발현 전 영아

Study SM201

이 임상시험은 척수성 근위축증으로 진단된 증상발현 전 영아를 대상으로 하는 공개 라벨 임상시험으로 생후 6주 또는 그 이전에 임상시험에 등록되었다. 임상시험에 참여한 환자들은 I형 및 II형 SMA로 발달될 확률이 높았다. 첫 투여 시점의 연령 중간값은 생후 19일 (3~42일) 이었다. 베이스라인에서 달성된 운동 중요 발달단계 수의 중간값은 3 (0~7), CHOP-INTEND 총 점수의 중간값은 54 (25~60), 그리고 척골 CMAP 진폭의 중간값은 2.5 mV (1.0~6.7)이었다. 연구 기간의 중간값은 317.5일 (2~524일)이었다.

중간 분석에서 20명 중 18명이 64일째 방문을 완료하여 유효성 분석군에 포함되었다 (2개의 SMN2 유전자 카피, n=13; 3개의 SMN2 유전자 카피, n=5). 중간 분석에서 평가된 일차 평가변수는 사망까지의 시간 또는 호흡 중재 (1일 6시간 이상 지속적으로 연속 7일 이상 침습적 또는 비침습적 호흡 보조기 사용 또는 기관절개술)이었다. 계획된 중간 분석에서 사망 또는 호흡 중재의 일차 평가변수를 만족한 환자는 없었다.

환자들은 I형 또는 II형 SMA에서 예상하지 못한 중요 발달단계를 달성하였을 뿐만 아니라, 정상적인 발달과 더 가까워졌다. 중간 분석에서 유효성 분석군 환자 16명 (89 %)이 베이스라인과 비교하여 HINE 중요 운동 발달단계가 향상되었다. 12명의 환자들이 혼자 앉았으며, 9명이 도움을 받거나 받지 않고 일어섰고, 6명이 도움을 받거나 받지 않고 걸었다. 16명 (89 %)의 환자들이 CHOP INTEND 총 점수에서 4포인트 이상의 향상을 나타냈고, 이 중 7명은 최대 CHOP INTEND 총 점수가 64점이었다. 1명 (6 %)의 환자가 CHOP INTEND 총 점수에서 4 포인트 이상 감소하였다.

365일째 방문에 도달한 환자들 (n=9) 중 임상적으로 SMA가 발현된 환자들의 비율을 평가하였다. 계획서에 정의된 임상적으로 발현된 SMA의 기준은 연령-조정된 체중이 5번째 WHO 백분위수 이하, 주요 체중 증가 곡선 백분위수에서 2 또는 그 이상 감소, 경피적 위관 삽입 및/또는 연령에 따른 예상 WHO 중요 발달단계 (혼자 앉기, 도움 받고 서기 및 손과 무릎으로 기기)를 달성할 수 없음이 해당된다. 5명 (56 %)의 환자들이 정상 발달과 일치하게 체중이 증가하였고, WHO 중요단계를 달성하였다. 비록 4명 (44 %)의 환자들 (각각 2개의 SMN2 유전자 카피)이 계획서에 정의된 임상적으로 발현된 SMA의 기준을 만족하였지만, I형 SMA의 자연경과와 달리 이 환자들은 체중이 증가하였고 혼자 앉기를 포함하는 WHO 중요 발달단계들을 달성하였다.

그림 1에서 증상발현 전 척수성 근위축증 영아 환자와 영아기-발현 척수성 근위축증 환자에서의 운동 중요 발달단계의 변화를 비교하였다.

그림 1. Study SM201, CS3A, CS3B (시험약 및 위약대조군)에서 시험 참여 일자 대비 운동 중요 발달단계의 변화

4) 독성시험 정보

(1) 발암성, 유전독성, 수태능

① 이 약의 발암성 시험은 실시되지 않았다.

② 이 약은 복귀돌연변이 시험(Ames test), CHO 세포를 이용한 체외 염색체이상시험, 마우스 체내 소핵시험에서 유전독성을 나타나지 않았다.

③ 마우스와 토끼에게 이 약을 피하주사 하여 생식독성 연구를 수행하였고 암컷과 수컷의 수태능, 배태아 발달 또는 출생 전/후 발달에 영향을 미치지 않음이 관찰되었다.

(2) 독성

어린 cynomolgus 원숭이에게 경막 내 투여를 하여 수행한 반복투여 독성연구 (14 및 53주)에서 이 약의 우수한 내약성을 확인하였다. 각 연구 (용량 당 3 또는 4 mg; 환자에게 경막 내 30 또는 40 mg 투여량과 동일)에서 고용량 투여 시 발생하는 낮은 척수 반사에서의 급성, 일시적 결핍은 예외이다. 이러한 효과는 투여 후 수 시간 내에 관찰되었고 일반적으로 48시간 내에 회복되었다.

53주 경막 내 투여 연구에서 cynomolgus 원숭이는 권장하는 연간 임상 유지용량의 14배까지 독성 효과가 없음을 보였다.