1) 주성분 및 첨가제에 대한 과민반응이 있는 환자

2) 정맥용 아미노글리코시드(Aminoglycosides)와의 병용

In vitro에서 아미노글리코시드는 아탈루렌의 번역초과(readthrough) 활성을 감소시키며, 아탈루렌은 정맥주사된 아미노글리코시드의 신독성을 증가시키는 것으로 확인되었다. 따라서 아탈루렌과 아미노글리코시드를 병용투여해서는 안된다. 아탈루렌이 정맥주사 된 아미노글리코시드의 신독성을 증가시키는 기전에 대해서는 알려진 바 없으므로, 다른 신독성을 일으키는 약물과 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다. 병용투여를 피할 수 없다면(예, MRSA치료를 위한 반코마이신) 신기능을 주의 깊게 모니터링 해야 한다.

3) 넌센스 돌연변이가 아닌 환자

이 약은 유전자검사를 통해 디스트로핀 유전자에서 넌센스 돌연변이가 확진된 환자에만 사용해야 하며 넌센스 돌연변이 환자가 아닌 경우에는 사용해서는 안된다.

넌센스 돌연변이에 의한 뒤쉔 근디스트로피(nmDMD) 환자를 대상으로 위약군(172명)과 비교하여 권장용량(10, 10, 20mg/kg, 172명) 혹은 80 mg/kg/day (20, 20, 40 mg/kg, 60명)를 투여한 임상시험으로부터 확보한 안전성 자료를 기초로 하였고 아탈루렌을 투여받은 환자의 5%이상에서 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 구토, 설사, 구역, 두통, 상복부 통증과 복부팽만이었다. 두 임상시험에서 1/232(0.43%)의 환자가 이상약물반응(변비)으로 치료를 중단하였고, 위약을 투여받은 환자 중 1/172(0.43%)의 환자가 질환악화(보행능력 상실)로 치료를 중단하였다.

이상약물반응은 일반적으로 경증 혹은 중등증이었고, 치료약물과 관련이 있는 중대한 이상반응은 두 임상시험에서 아탈루렌을 치료받은 환자 중에서는 보고되지 않았다.

nmDMD 환자에게 1일 권장용량(10, 10, 20mg/kg)을 투여하여 실시한 두 임상시험에서 보고된 이상반응은 다음 표와 같다. 40mg/kg를 투여받은 군에서 이상약물반응이 1 초과로 보고된 환자는 위약군보다 더 빈번하게 보고되었다.

발현빈도에 따라 매우 흔하게(>1/10), 흔하게(>1/100 to <1/10)로 정리하였다.

표1. nmDMD환자 대상의 위약대조 임상시험 2건에서 위약보다 이 약 투여 시 더 빈번하게 보고된 이상반응

혈청 지질

nmDMD 환자를 대상으로 한 임상시험동안 평균 총 콜레스테롤과 중성지방은 베이스라인에서 정상이었으며, 이후 증가하여 최고 또는 최고경계수치에 도달하였다. 지질 수치는 48주에서 위약을 투여받은 환자들에 비하여 아탈루렌 투여군에서 약간 높은 비율로 확인되었다(총 콜레스테롤 15.1% vs 6.1%, 트리글리세리드 21.1% vs 13.4%). 이러한 증가는 임상시험 초기에 안정화되었고, 치료가 지속되어도 더 이상 증가하지는 않았다.

신기능검사

nmDMD 환자를 대상으로 한 임상시험동안 평균 혈청크레아티닌, 혈중요소질소(BUN) 및 Cystatin C의 수치가 약간 증가되었다. 이러한 증가는 임상시험 초기에 안정화되었고, 치료가 지속되어도 더 이상 증가하지는 않았다.

1) 신장애 및 간장애 환자

신기능 및 간기능 손상 환자의 경우 신중히 모니터링 하여야 한다.

2) 지질 프로파일의 변화

임상시험동안 일부 환자에서 지질 프로파일의 변화(트리글리세리드 및 콜레스테롤 증가)가 보고되었기 때문에 이 약을 복용하는 nmDMD 환자는 매 1년마다 또는 환자의 임상상태에 따라 더 빈번하게 총 콜레스테롤, LDL, HDL 및 트리글리세리드를 모니터링 할 것을 권장한다.

3) 전신적 코르티코스테로이드와의 병용투여

임상시험동안 코르티코스테로이드를 병용투여 한 환자에서 고혈압이 보고되었기 때문에 코르티코스테로이드와 병용하여 이 약을 복용하고 있는 nmDMD 환자는 6개월마다 또는 환자의 임상상태에 따라 더 빈번하게 수축기 및 이완기 혈압을 모니터링 할 것을 권장한다.

4) 신기능 모니터링

nmDMD 환자를 대상으로 한 임상시험동안 평균 혈청 크레아티닌, 혈중요소질소(BUN) 및 cystatin C의 수치가 약간 증가하였으므로 이 약을 복용하고 있는 nmDMD 환자는 6개월에서 12개월마다 또는 환자의 임상상태에 따라 더 빈번하게 혈청 크레아티닌, 혈중요소질소 및 cystatin C 수치를 모니터링 할 것을 권장한다.

1) 아미노글리코시드

넌센스 돌연변이에 의한 낭성섬유증 환자 대상의 임상시험동안 관찰된 신기능감소를 근거로 할 때 이 약은 아미노글리코시드와 병용투여해서는 안된다.

몇몇 넌센스 돌연변이에 의한 낭성섬유증 환자에서 낭성섬유증 악화를 치료하기 위해 항생제와 함께 정맥주사용 아미노글리코시드 및 이 약을 병용투여 한 결과 혈청 크레아티닌이 상승하였다. 정맥주사용 아미노글리코시드를 중단하고 이 약을 지속적으로 복용하거나 중단한 결과 혈청 크레아티닌 상승은 모두 정상화되었다. 이러한 결과로 보아 이 약과 정맥주사용 아미노글리코시드의 병용투여가 아미노글리코시드의 신독성을 증강시키는 것으로 제안되었다. 따라서 정맥주사용 아미노글리코시드의 투여가 필요하다면, 이 약의 투여를 중단하고 아미노글리코시드 치료 중단 후 2일부터 이 약의 투여를 시작할 수 있다. 다른 신독성 약물과 이 약의 병용투여에 대한 영향은 알려진바 없다.

일부 환자에서는 탈수로 인한 것일 수 있으므로 이 약을 복용하는 동안 적절하게 수분공급이 유지되어야 한다.

2) 아탈루렌의 약물동태에 대한 다른 약물의 영향

In vitro 시험에서, 아탈루렌은 UGT1A9의 기질로 밝혀졌다. UGT1A9를 포함한 대사 효소의 강력한 유도체인 리팜피신과의 병용 투여 시, 아탈루렌의 노출이 30%까지 감소하였다. 사람의 경우, 잘 알려져있지 않으므로, UGT1A9의 유도제(예. 리팜피신)와 함께 투여 시 주의해야 한다.

3) 다른 약물들의 약물동태에 대한 아탈루렌의 영향

In vitro 시험에서, 아탈루렌은 UGT1A9, 유기음이온수송체 1(OAT1), 유기음이온수송체 3(OAT3) 및 유기음이온운반 폴리펩타이드 1B3(OATP1B3)의 저해제로 밝혀졌다.

따라서 이 약과 UGT1A9, OAT1, OAT3 또는 OATP1B3 기질인 약물과 병용투여 할 때는, 이러한 약물들(예, 오셀타미비어, 아시클로버, 시프로플록사신, 캅토프릴, 푸로세미드, 부메타니드, 발사르탄, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴)의 농도를 상승시킬 위험때문에 신중히 투여해야 한다.

In vitro 시험결과, 아탈루렌은 p-당단백질 매개 수송(p-gp mediated transport)이나 사이토크롬 P450 매개 대사의 저해제로 예상되지 않았다. 또한 아탈루렌은 in vivo에서도 사이토크롬 P450효소의 유도제로 예상되지 않았다.

이 약과 코르티코스테로이드(데프라자코르트, 프레드니손 또는 프레드니솔론)와의 병용투여는 아탈루렌의 혈장농도에 영향을 미치지 않았으며, 또한 코르티코스테로이드의 혈장농도에도 임상적으로 관련된 변화를 일으키지 않았다.

따라서 이러한 결과로 보아 이 약과 코르티코스테로이드제제들과의 상호작용은 없으며 용량조절은 필요하지 않다.

4) p-당단백질 수송체에 영향을 미치는 약물

In vitro 시험결과 아탈루렌은 p-당단백질 수송체의 기질이 아니며, 아탈루렌의 약물동태는 p-당단백질 수송체를 억제하는 약물들에 의해 영향을 받지는 않는 것으로 보인다.

1) 임부

임부에서의 이 약의 사용에 대한 충분한 자료는 없다. 동물시험에서 임신 모체의 독성을 일으켰던 용량에서만 생식독성이 발생하였다. 예방적 차원에서 임신동안 이 약의 사용을 피할 것을 권장한다.

2) 수유부

아탈루렌 및 대사체가 사람의 모유로 배설되는지 알려진 바 없다. 동물에서의 약력학적/독성학적 시험결과, 아탈루렌 및 그 대사체는 모유로 배설되는 것으로 알려졌다. 수유를 받은 신생아/유아에 대한 위험을 배제할 수 없으므로 이 약을 복용하는 동안 수유를 중단해야 한다

3) 수태능

암컷과 수컷 랫드를 대상으로 한 수태능 시험을 근거할 때 인체에 대한 위험은 없는 것으로 보여진다.

이 약 200mg/kg 용량을 단회투여 받은 건강한 시험 참여자들이 일시적이며, 낮은 등급의 증상으로 두통, 구역, 구토, 설사를 경험하였다. 시험 참여자들에서 중대한 이상반응은 관찰되지는 않았다. 과량투여가 의심되는 경우에는 의료전문가들에 의한 의학적 처치가 요구되며 환자들의 임상상태를 신중하게 관찰해야 한다.

운전, 자전거타기, 기계조작 등에 대한 이 약의 영향은 연구된 바가 없으나, 어지러움을 경험한 적이 있는 환자는 운전, 자전거타기, 기계조작 시에 주의해야 한다.

이 약은 혼합된 후에는 즉시 투여되어야 한다. 배합된 약물은 냉장보관 시(2-8℃) 24시간이내 또는 실온보관 시에는 3시간 이내에 사용되어야 한다.

1) 비임상시험

안전성 약리 및 유전독성에 대한 비임상 시험결과에서 특별한 위험성을 보이지 않았다.

생식독성에 대한 시험결과에서 수컷 또는 암컷의 수태능에 대해 영향은 관찰되지 않았으나, 성년기(adulthood)동안의 수태능 시험에서 조기(early) 발육기에 대한 영향은 조사되지 않았다. 랫드와 토끼에서 배태자 독성시험(예, 조기 재흡수 증가, 착상후 손실, 태자생존 감소)과 성장지연의 징후(골격계 변형증가)등이 모체독성에서 발견되었다. 무독성량(No observed adverse effect level. NOAEL)에서의 노출은 인체에서의 전신 노출(10, 10, 20mg/kg/day)에서와 유사(토끼)하거나 4배(랫드)였다. 랫드에서 방사성 표지된 아탈루렌이 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 단회투여 시, 비교적 낮은 용량 30mg/kg을 모체에 투여할 때 태자에서의 방사성 표지된 농도는 모체농도의 27%이하였다.

랫드를 대상으로 출생전후 발생독성시험에서 인체 노출의 5배 투여용량에서 유의한 모체독성과 출생자의 체중 및 보행능력에 대한 영향이 관찰되었다. 출생자독성에 대한 무해용량(NOEL)에서의 모체전신노출은 인체노출의 약 3배였다. 단회투여 시 비교적 낮은 모체투여용량인 30mg/kg의 방사성 표지된 아탈루렌 투여로 관찰된 랫드 모유에서의 최대농도는 모체 혈장농도의 37%였다.

출생자 혈장에서 관찰된 방사성 표지된 아탈루렌의 존재로 모유를 통해 출생자에게 흡수된다는 것이 확인되었다.

오전, 오후, 저녁에 각각 10-, 10-, 20mg/kg 또는 더 높은 용량으로 이 약을 투여한 환자에서의 정상상태(steady state) AUC의 0.3배와 동등한 전신노출로 마우스에 대해 반복 경구투여 독성시험 한 결과, 신독성(말단 네프론 신증)이 나타났다.

형질전환 마우스모델을 대상으로 한 26주 발암성 시험에서 어떠한 발암성도 관찰되지 않았다. 랫드를 대상으로 한 2년 발암성 시험에서 1례의 동면선종(hibernoma)이 관찰되었다. 또한 인체에서보다 더 고용량의 노출에서 드물게 방광암의 증가가 나타났다. 인체에서의 방광암 발생에 대한 유의성의 가능성은 없다고 고려된다.

4-5주령의 랫드로 실시된 2건의 26주 반복투여독성시험 중 하나에서 랫드에서는 드문 종양인 악성 동면선종이 용량과 관련하여 발생정도가 증가하였다. 또한 1건의 악성 동면선종이 랫드 대상의 2년 발암성 시험에서도 최고용량에서 나타났다. 랫드와 인체에서의 이러한 종양형태의 발생은 매우 낮으며, 랫드 시험에서 이러한 종양을 일으키는 기전(아탈루렌 투여와의 관련성 포함)에 대해서 알려져 있지 않으며, 인체에 대한 유의성도 알려져 있지 않다.

10-12주령의 개를 대상으로 한 1년 연구에서 외인성 부신피질호르몬의 자극 후 부신(피질에서 글루코코르티코이드-생성부위의 변성과 염증)과 코티솔생성의 경미한 장애가 나타났다. 이러한 결과는 오전, 오후, 저녁에 각각 10-, 10-, 20mg/kg 또는 더 높은 용량으로 이 약을 투여한 환자에서의 정상상태 AUC의 0.8배와 동등한 전신노출로 개에서 관찰되었으며, 랫드 대상의 아탈루렌 분포 시험에서 고농도 부신축적이 관찰되었다.

또한 위에서 언급한 영향들 이외에도 경미한 부작용들(특히 체중증가의 감소, 음식섭취 감소, 조직학적 상관성 없는 간 중량 증가)이 반복투여시험에서 관찰되었다. 또한 랫드와 개 대상의 시험들에서 지방대사의 변화가 암시되는 혈장지질(콜레스테롤과 중성지방)의 변화가 나타났다.

2) 임상시험

이 약의 유효성과 안전성은 nmDMD 환자를 대상으로 진행한 2건의 무작위배정, 이중 눈가림 위약대조 임상시험에서 평가되었다. 두 시험의 일차 평가변수는 48주에 6분 보행거리(6MWD)의 변화였다. 두 임상시험에 포함된 다른 평가변수는 6MWD가 10% 악화되는 시간, 48주에 10미터 보행/달리기의 시간 변화, 4계단 오르기/내려가기의 시간 변화였다. 유전자검사로 확진된 디스트로핀유전자의 넌센스돌연변이로 확인된 환자들만을 포함하였다.

임상 시험 1에서는 5세-20세의 174명 nmDMD 환자를 대상으로 한 다기관 위약대조 무작위 이중눈가림 임상시험에서 평가되었다.

6분 보행시험(6MWT) 동안 어떠한 보조기구의 도움 없이 75미터이상의 보행능력을 가진 환자를 대상으로 하였다. 모든 투여군의 대부분의 환자들은 백인이었고(90%), 1:1:1로 무작위배정 되어 1일 3회(오전, 오후, 저녁) 이 약 또는 위약을 투여 받았다. 48주 동안 57명은 위약, 57명은 이 약 10-, 10-, 20mg/kg를, 60명은 이 약 20-, 20-, 40mg/kg의 용량을 투여 받았다.

임상시험 1에서, 1차 평가변수의 사후분석(post hoc analysis)결과는 베이스라인부터 48주까지 10, 10, 20mg/kg를 투여 받은 아탈루렌군은 12.9 미터의 6MWD 감소가, 위약 투여군은 44.1미터의 6MWD 감소를 보였다. 따라서 베이스라인부터 48주까지 관찰된 6MWD의 평균 변화는 위약군에서보다 아탈루렌 투여군(10-, 10-, 20mg/kg)에서 더 나은 결과인 31.3미터였다(p=0.056). 통계적 기초 모델에서 산출된 평균 변화는 31.7미터이었다(adjusted p=0.0367).

6MWD의 10% 지속적 악화에 걸리는 시간에 대한 사후 분석결과, 48주에 위약군 환자의 44%에서 나타난 것과 비교할 때, 10-, 10-, 20mg/kg의 아탈루렌 투여군에서는 환자의 26%에서 발생하였다(p=0.0652). 아탈루렌 20-, 20-, 40mg/kg 투여군과 위약군 간의 차이는 없었다. 이러한 결과로 볼 때 아탈루렌 10-, 10-, 20mg/kg을 투여 받은 소수 환자들에서 48주에 걸쳐 6MWD이 악화되었음을 알 수 있다.

10미터 보행/달리기까지 걸리는 시간, 4계단 오르기까지의 시간 및 4계단 내려가기까지의 시간 등 TFT(Timed Function Tests)에서 아탈루렌 투여군은 이들 항목에 걸리는 시간이 더 적게 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 아탈루렌 투여군이 위약군에 비해 nmDMD 질환의 진행을 지연시키고 있음을 보여주고 있다.

즉, 베이스라인부터 48주까지 TFT에서의 평균 변화는 10-, 10-, 20mg/kg 아탈루렌 투여군 에서 위약에서보다 더 나은 결과를 보여주었다(10미터 보행/달리기 시간은 1.5초, 4계단 오르기는 2.4초, 4계단 내려가기는 1.6초 더 나은 결과를 보였다).

베이스라인 6MWD이 350미터 미만인 환자들에서 48주 시점에서의 평균 변화는 68미터였고, 위약군보다 아탈루렌 투여군에서 더 나은 결과를 보여주었다(p=0053).

이 환자들에서 48주 까지 TFT의 평균 변화는 위약군보다 아탈루렌 투여군이 10미터 보행/달리기 시간은 3.5초, 4계단 오르기는 6.4초, 4계단 내려가기는 5.0초 더 나은 결과를 보여주었다.

임상시험 2는 7-14세의 230명의 남자 환자로 평가하였다. 모든 환자는 6MWT 선별 검사 시 150미터 이상 보행이 가능하고, 80% 미만은 보조 기구가 필요하지 않을 것으로 예상되었다. 모든 투여군의 대부분의 환자들은 백인이었고(76%), 1:1:1로 무작위배정 되어 1일 3회(오전, 오후, 저녁) 이 약 40mg/kg/day(115명) 또는 위약(115명)을 투여 받았다.

이 약 투여군은 일차 및 이차 유효성 평가 변수에 대하여 위약군에 비해 수치상으로 긍정적인(favorable) 차이가 측정됨으로써 임상적 유익성을 경험하였다. 일차 평가변수(베이스라인에서 48주까지 6MWD의 변화)가 통계적으로 유의하지 않았으므로(p≤0.05), 모든 다른 p 값은 명목상으로 고려되었다.

ITT 군에서 관찰된 6MWD의 평균 변화는 이약 투여군과 위약군간 15.4미터의 차이가 있었다. 통계적 기초 모델에서 산출된 평균 차이는 13.0미터(p=0.213)였으며 이 차이는 16주 이후 임상시험 기간이 끝날 때까지 유지되었다.

48주 동안 이 약을 투여받은 환자는 10미터 보행/달리기, 4계단 오르기, 4계단 내려가기에 의해 측정된 근육 기능 측정에서 위약군보다 적게 감소된 것을 확인하였다. ITT군에서 48주 째 TFT 평균 변화에 대한 이 약 투여군과 위약군 간 차이는 임상적으로 의미 있는 차이의 역치(1-1.5초 변화)에 도달하였다.

베이스라인에서 48주까지의 TFT 평균 변화는 위약군보다 이 약 투여군에서 10미터 보행/달리기 시간은 1.2초(p=0.117), 4계단 오르기는 1.8초(p=0.058), 4계단 내려가기는 1.8초(p=0.012)로 더 나은 결과를 보여주었다.

6MWD의 10% 악화 시간은 베이스라인의 6MWD 보다 10%가 악화되지 않은 마지막 시간으로 정의하였다. ITT군에서 이 약 투여군과 위약군의 위험비는 0.75(p=0.160)이었으며, 6MWD의 10% 변화의 위험을 25% 감소시키는 것으로 나타났다.

3) 인종

백인 집단에서는 UTG1A9 유전다형에 의해 아탈루렌의 약동학이 유의한 영향을 받을 것 같지 않으나, 다른 인종의 경우 임상시험에 매우 적게 포함되었으므로 UTG1A9 영향에 대해 결론지을 수 없다.