이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민성의 병력(아나필락시스 반응, 아나필락시스양 반응)이 있는 환자

이 항에 기재된 이상 반응은 인과관계에 상관없이 보고되었다.

1) 외투세포 림프종

아래 기재된 자료들은 한 가지 이상의 치료를 받은 외투세포 림프종 환자 111명에게 8.3개월의 치료 중앙 기간 동안 매일 560mg을 투여한 2상 임상 시험에서의 이 약에 대한 노출을 반영한다.

가장 흔하게 발생하는 비혈액학적 이상반응(≥20%)은 설사, 피로, 오심, 말초부종, 호흡곤란, 변비, 상기도감염, 구토, 식욕저하 등이었다. 가장 빈번하게 보고된 혈액학적 이상반응은 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈이었다. (표1 참조)

가장 흔한 3/4 등급 이상반응은 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 폐렴, 설사, 복통, 고요산혈증, 피로, 심방세동이었다.

이 약의 치료에서 치명적이고 심각한 신부전이 발생했다. 67%의 환자에서 이 약의 치료에 의해 크레아티닌 수치가 정상치 상한의 1.5배 증가하였다. 9%의 환자에서 크레아티닌 수치가 정상치 상한의 1.5~3배까지 증가하였다.

표1. 이 약 560mg을 투여한 외투세포 림프종 환자에게서 10% 이상의 빈도로 보고된 약물이상반응 (PCYC-1104-CA 임상시험, N=111)

중대한 약물이상반응

제 2상 연구에서, 중대한 약물이상반응이 보고되었다. 2% 이상의 환자에서 발생한 중대한 약물이상반응은 심방세동, 폐렴, 요로감염, 복통, 경막하혈종, 호중구감소성발열, 급성신부전, 말초부종, 발열이었다.

백혈구울혈

단발적으로 백혈구울혈이 발생한 사례가 관찰되었다.(3.일반적 주의 참조)

이상반응으로 인한 투여 중단 및 용량 감소

제 2상 연구(n=111)에서 15명의 피험자(13.5%)가 이상 반응으로 인하여 투여를 중단했다. 투여를 중단하게 한 가장 빈번한 약물이상반응은 경막하혈종이었다. 동일 임상에서 15명의 피험자(13.5%)가 이상반응으로 인해 투여 용량을 감소시켰다.

2) 만성 림프구성 백혈병

아래 기재된 자료들은 한 가지 이상의 치료를 받은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자 51명을 대상으로 한 공개 라벨 임상시험(PCYC-1102-CA) 및 195명을 대상으로 한 무작위 임상시험(PCYC-1112-CA)에서의 이 약에 대한 노출을 반영한다.

두 임상시험에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥20%)은 설사, 근골격계 통증, 상기도감염, 멍, 발진, 오심, 발열, 호중구감소증 및 빈혈이었다.

가장 흔한 3/4 등급 약물이상반응은 호중구감소증, 폐렴, 혈소판감소증이었다.

PCYC-1102-CA에서 치료기간의 중앙값은 15.6개월이었으며, PCYC-1112-CA는 8.6개월이었다. 환자들은 이 약을 질병의 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여받았다.

표2. 이 약 420mg을 투여한 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자에게서 투여 후 발생한 약물이상반응 (PCYC-1102-CA, PCYC-1112-CA 임상시험, N=246)

* 다양한 이상반응을 통합한 명칭임. 한 환자가 같은 이상반응을 여러 번 경험한 경우, 한 번으로 계산함.

백혈구울혈

단발적으로 백혈구울혈이 발생한 사례가 관찰되었다. (3. 일반적 주의 참조)

이상반응으로 인한 투여 중단 및 용량 감소

PCYC-1102-CA, PCYC-1112-CA 두 임상시험에서 약 9%의 피험자가 이상반응으로 인하여 투여를 중단했다. 이는 감염, 설사 및 경막하혈종을 포함한다. 동일 임상에서 약 6%의 피험자가 이상반응으로 인해 투여 용량을 감소시켰다.

시판 후 경험

이 약의 시판 후 경험에서 확인된 약물이상반응을 표 3에 나타내었다. 이 약물이상반응은 불특정 수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이므로, 발생빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.

표3. 시판 후 경험에서 확인된 약물이상반응

* 다양한 이상반응을 통합한 명칭임.

† 치명적인 결과를 포함함.

출혈

이 약을 복용한 환자들 중 혈소판감소증이 있는 환자와 없는 환자 모두에게서 출혈 사례가 보고된 바 있다. 타박상, 비출혈, 점상출혈과 같은 경미한 출혈 사례와 위장관 출혈, 두개내 출혈, 혈뇨와 같은 일부 치명적인 사례를 포함하는 주요한 출혈 사례가 이에 포함되어 있다.

와파린이나 다른 비타민 K 길항제가 요구되는 환자들은 이 약의 2상과 3상 임상에서 제외되었다. 와파린이나 다른 비타민 K 길항제는 이 약과 함께 복용되어서는 안된다. 어유나 비타민 E와 같은 보충제 또한 피해야 한다. 이 약을 다른 항혈액응고제나 혈소판 기능을 저해하는 약물이 요구되는 환자들에게 사용할 경우에 출혈 위험이 증가할 수 있다.

이 약은 출혈의 위험과 수술의 종류에 따라 최소 3일에서 7일간 수술 전후로 복용해서는 안 된다.

백혈구울혈

이 약을 투여 받은 환자에서 단발적으로 백혈구울혈 사례가 발생하였다. 많은 양의 순환 림프구(> 400000/mcL)는 위험성을 더 높일 수 있으며 일시적으로 이 약의 투여를 중단하는 것을 고려해야한다. 환자는 면밀하게 모니터링 되어야 한다. 수분공급 그리고/또는 세포수감소를 포함한 지지 요법을 지시대로 진행한다.

감염

이 약을 투여 받은 환자에서 패혈증, 박테리아성 감염, 바이러스성 감염, 진균성 감염을 포함한 감염이 관찰되었다. 이러한 감염 중 일부는 입원 및 사망과도 연관이 있었다. 기회감염의 위험이 높은 환자에게 표준요법에 따른 예방요법을 고려해야 한다. 비록 인과관계가 확립되지 않았다고 하더라도, 이 약을 투여 받은 환자에게 진행성다소성백질뇌병증(PML)이 발생한 사례가 있었다. 환자의 증상(발열, 오한, 쇠약, 착란)에 대한 모니터링이 필요하며, 적절한 치료에 대한 조치를 지시대로 취해야 한다.

바이러스 재활성화

이 약을 투여 받은 환자에서 B형 간염 재활성화가 보고되었다. 이 약으로 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 상태를 평가하여야 한다. HBV 감염 검사에서 양성인 환자는 B형 간염 치료 전문가와 상담이 권장된다. 환자가 B형 간염 혈청 검사에서 양성인 경우, 치료를 시작하기 전에 간 질환 전문가와 상담해야 하고 B형 간염 재활성화를 막기 위해 환자는 지역 의료기준에 따라 모니터링 및 관리되어야 한다.

혈구감소증

이 약으로 치료받은 피험자에서 치료에 의한 3등급 또는 4등급의 혈구감소증(호중구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈)이 보고되었다. 매달 전체혈구수를 모니터링해야 한다.

간질성 폐질환(ILD; Interstitial Lung Disease)

이 약으로 치료받은 환자에서 간질성 폐질환 사례가 보고되었다. 간질성 폐질환의 지표가 되는 폐 증상들을 모니터링 해야 한다. 증상이 진행될 경우, 이 약을 중단하고 간질성 폐질환에 대한 적절한 조치를 취해야 한다. 증상이 지속될 경우, 이 약의 치료에 대한 위험성 및 유익성을 고려하여 용량조절 가이드라인을 따라야 한다.

심부정맥

이 약으로 치료받은 환자 중 특히 심장위험인자, 고혈압, 급성감염 및 심부정맥의 병력이 있었던 환자에서 치명적이고 중대한 심방세동, 심방조동 및 심실성빈맥부정맥이 보고되었다. 심부정맥에 대해서 주기적으로 임상적인 모니터링을 해야 한다. 부정맥의 증상(예, 두근거림, 어지러움, 실신, 가슴통증)이 있거나 또는 호흡곤란이 발생한 환자는 임상적으로 평가하여야 하며, ECG를 실시하여야 한다. 심실성빈맥부정맥의 증상 및/또는 징후가 발생한 환자는 이 약을 일시적으로 중단하여야 하고, 가능한 치료를 재시작하기 전에 임상적으로 유익성/위험성 평가를 하여야 한다. 심부정맥을 적절하게 관리하고 지속되는 경우, 이 약의 치료에 대한 위험성 및 유익성을 고려하여 용량조절가이드를 따라야 한다.

종양용해증후군

이 약 투여 중에 종양용해증후군이 보고되었다. 치료 전에 종양부담(Tumor burden)이 높은 종양용해증후군 위험 환자들은 면밀히 모니터링 해야 하며, 적절한 주의를 요한다.

비흑색종 피부암

이 약으로 치료받은 환자에서 비흑색종 피부암이 보고되었다. 비흑색종 피부암 발생에 대해 모니터링 해야 한다.

이 약은 시토크롬 P450 효소 3A4(CYP3A4)에 의해 일차적으로 대사된다.

1) 이 약의 혈중 농도를 증가시킬 수 있는 물질

중등도 이상의 CYP3A 억제제와의 병용투여는 이 약의 노출을 높일 수 있고 강력한 CYP3A 억제제의 병용투여는 피해야 한다.

강력한 CYP3A 억제제

강력한 CYP3A 억제제인 케토코나졸과의 병용투여는 18명의 건강한 피험자에게서 이 약의 노출(Cmax와 AUC_0-last)을 각각 29배, 24배 증가시켰다. 경도 그리고/또는 중등도의 CYP3A 억제제를 투여 받은 37명의 환자를 CYP3A 억제제와 병용투여하지 않은 76명의 환자들의 이브루티닙 노출과 비교하였을 때 관측된 최대 이브루티닙의 노출(AUC)은 2배 이하였다. 중등도 CYP3A 억제제(n=47)와 강력한 CYP3A 억제제(n=19)로 치료받은 66명의 환자들을 대상으로 한 안전성에 관한 임상 자료에서 유의미한 독성의 증가는 발견되지 않았다. B-세포 암종 환자에서, 강력한 CYP3A 억제제인 보리코나졸과의 병용투여는 이 약의 Cmax를 6.7배, AUC_0-24h를 5.7배 증가시켰다. 보리코나졸과 포사코나졸은 아래 표에 따라 용량을 조정하여 이 약과 병용할 수 있다. 이 외의 강력한 CYP3A 억제제(예. 케토코나졸, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 클래리트로마이신, 테리트로마이신, 이트라코나졸, 네파조돈, 코비시스타트)의 병용 투여는 피해야 하고, CYP3A 억제 가능성이 더 약한 대체제를 고려한다. 만약 유익성이 위험성을 상회하고, 강력한 CYP3A 억제제를 반드시 투여해야 하는 경우에는 아래 표에 따른다.

중등도 및 경도의 CYP3A 억제제

B-세포 암종 환자에서, 중등도 CYP3A 억제제인 에리트로마이신과의 병용투여는 이 약의 Cmax를 3.4배, AUC_0-24h를 3.0배 증가시켰다. 만약 유익성이 위험성을 상회하고 중등도 CYP3A 억제제(예, 플루코나졸, 에리트로마이신, 암프레나비르, 아프레피탄트, 아타자나비르, 시프로플록사신, 크리조티닙, 딜티아젬, 포삼프레나비르, 이매티닙, 베라파밀, 아미오다론, 드로네다론)를 사용해야만 하는 경우에는 억제제를 사용하는 동안 이 약의 용량을 아래 표에 따라 감량해야 한다. 경도의 CYP3A 억제제와 병용시에는 용량조절이 필요하지 않다. 환자의 독성을 모니터링하며, 필요시 용량 조절 지시에 따른다. 자몽과 세빌랴 오렌지는 중등도 CYP3A 억제제를 포함하고 있으므로 이 약의 투여기간 동안 피한다(용법용량 참조).

이 약의 용량은 아래 표에 따라 조정한다.

a. 이 약에 대한 이상반응을 관찰하고 권장 용량과 같이 용량을 감량하거나 휴약한다.

b. 포사코나졸 고용량(포사코나졸 현탁액 1일 3회 200mg 또는 1일 2회 400mg, 포사코나졸정맥주사제 1일 1회 300mg, 포사코나졸 서방정 1일 1회 300mg

2) 이 약의 혈중 농도를 감소시킬 수 있는 물질

강력한 CYP3A 유도제와의 병용투여는 이 약의 혈중 농도를 90%까지 감소시킨다.

강력한 CYP3A 유도제(카르바마제핀, 리팜피신, 페니토인, 세인트 존스 워트)와의 병용투여는 피한다. CYP3A를 덜 유도하는 대체 약물을 고려할 수 있다.

3) 이 약에 의해 혈중 농도가 변경될 수 있는 약물

소화기관에서의 잠재적인 약물 상호작용을 최소화 하기 위하여, 디곡신이나 메토트렉세이트 같은 좁은 치료 영역을 갖는 P-gp 혹은 유방암내성단백질(BCRP)성분은 이 약과 최소한 6시간 이상의 간격을 두고 복용한다. 이 약은 또한 BCRP 성분을 전신적으로 저해할 수 있으며, 로수바스타틴과 같은 BCRP 매개의 간 방출 약물의 노출을 증가시킬 수 있다.

임부

동물실험 결과에 근거하여, 이 약은 임부가 복용시 태아에 해를 끼칠 수 있다.

이 약은 임신 중에는 복용해서는 안 된다. 가임기 여성은 이 약을 복용하는 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하여야 한다. 피임법으로 호르몬요법을 사용하는 경우 물리적인 피임법(Barrier method)을 추가적으로 시행해야 한다. 이 약을 복용하는 여성은 복용 중 및 복용종료 3개월 후까지 임신을 피해야만 한다. 이 약이 임신기간 동안 사용되거나 환자가 이 약을 복용하는 동안 임신한 경우, 환자는 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 알아야만 한다. 이 약을 복용한 후 어느 정도의 시간이 경과해야 임신이 안전한지에 대해서는 알려져 있지 않다.

수유부

이 약 또는 그 대사산물이 모유로 배출되는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 많은 약물이 모유로 배출되며, 수유 영아에게서 심각한 이상 반응의 가능성이 있으므로 이 약의 치료기간 동안 수유를 중단하여야 한다.

수태능

남성은 이 약을 투여하는 기간과 복용이 끝나고 3개월 동안은 아이를 갖지 않도록 권고되어야 한다.

소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

이 약으로 치료를 받은 외투세포림프종 환자 111명 중 만 65세 이상의 고령자는 63%였다. 고령자와 그렇지 않은 환자 사이에서 유효성의 차이는 없었다. 이상반응 중 심혈관계 이상(심방세동, 고혈압), 감염(폐렴, 봉와직염) 및 위장관계이상(설사, 탈수)이 고령자에서 더 빈번히 발생하였다.

PCYC-1102-CA, PCYC-1112-CA 임상시험에서 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자 442명 중 만 65세 이상의 고령자는 60%였다. 이 약으로 치료를 받은 환자는 246명이었고, 이 중 고령자에서 3등급 이상의 이상반응이 더 빈번히 발생하였다. (고령자에서 65%, 젊은 환자에서 53%)

권장되는 용량보다 과량 복용한 환자는 세심하게 모니터링 되어야 하며 적절한 보조 치료를 받아야 한다.

이 약은 복용한 환자에게서 피로, 어지러움, 및 무력증이 보고된 바 있으므로 운전이나 기계 사용 능력에 대한 평가시 이를 고려하여야 한다.