1) 과민반응

다른 정맥투여 단백질 제제와 마찬가지로, 아나필락시스와 중증의 과민반응이 나타날 수 있다. 이러한 반응이 나타날 경우, 이 약의 치료를 중지하고 적절한 치료를 해야 한다.

2) 활성-중화항체 (억제인자)

VIII인자를 함유한 제품을 투여받는 환자에게서 활성-중화항체의 발현이 발견되었다. 만약 기대되는 혈장 VIII인자 활성농도가 확보되지 않거나 출혈이 적절한 용량으로 조절되지 않으면, VIII인자 억제인자 농도를 측정을 실시하여야 한다.

1) 이 약의 성분에 과민증인 환자에게는 투여하지 않는다.

2) 이 약은 햄스터 단백질에 과민증인 환자에 대해 연구되지 않았으므로 이러한 환자에게는 투여하지 않는다.

이 약의 이상반응이 아래 표에 제시되어 있다.

[표1] 기관계 및 CIOMS 빈도분류에 따라 각 빈도 및 기관계 내에서 의학적 중증도가 감소하는 순으로 나열된 이상반응(분모는 주입횟수(Per infusion denominator))

a VIII인자억제의 이상반응빈도(치료기왕력이 있는 환자 및 치료기왕력이 없는 환자)는 환자수를 분모(per patient denominator)로 하여 산정하였다.

환자수를 분모로 하여 계산한 VIII인자억제의 경우를 제외하고, 이상반응의 빈도는 인과관계와 상관없이 약물투여 후 발생한 자료에서 주입횟수를 분모로 하여 계산하였다.

이상반응의 빈도와 관련하여, 지속적인 주입(CI)을 받고 있는 수술 환자들의 모든 날짜의 CI 투여는 1회의 주입으로 간주한다.

1회 주입당 기준으로 가장 흔하게 보고된 이상반응은 두통이었다. 보고된 이상반응의 대부분은 그 중증도가 경증 또는 중등도였다.

더불어, 다른 정맥투여 단백질 제제와 마찬가지로, 알러지성 과민 반응이 나타날 수 있다. 과민 반응의 증상은 두드러기, 전신성 두드러기, 가슴 조임, 천명, 저혈압 및 아나필락시스를 포함할 수 있다.

이 약의 투여와 관련이 있다고 생각되는 반응이 발생할 경우, 환자의 반응에 따라 주입 속도를 늦추거나 또는 주입을 중단하여야 한다.

1) 억제인자 발현

혈우병 A 환자들에게서 VIII인자에 대한 중화 항체 (억제인자)가 발현될 수 있다. 모든 혈액응고인자 VIII 제품과 마찬가지로, 환자들은 억제인자가 발생하는지 모니터링 해야 하며, 이 억제인자는 Bethesda assay 또는 Bethesda assay의 Nijmegen modification을 이용하여 Bethesda Units(BUs)으로 정량화된다. 이런 억제인자가 발생하면, 그 상태는 그 자체가 불충분한 임상 반응으로 발현하거나 예상치 않게 낮은 혈장 VIII인자 활성도를 나타낸다. 이러한 경우, 혈우병 전문 병원에 연락하는 것이 권장된다.

억제인자가 발생할 위험은 항혈우병인자(혈액응고인자) VIII에의 노출과 연관되며, 처음 노출 후 20일 사이에 이 위험성이 가장 높다. 드물게는 처음 노출 후 100일이 지난 후에 억제인자가 생성되는 경우도 있다.

한 VIII인자 제품에서 다른 제품으로 전환한 후에 재발성 억제인자(저역가)가 발생한 사례들이 치료기왕력이 있는 환자에서 노출 후 100일 이상이 지난 후에 관찰되었으며 이 환자들은 억제인자가 발생한 경험이 있었다. 따라서 모든 제품의 변경 후 억제인자의 발생을 주의깊게 모니터링 할 것을 권장한다.

임상 시험 및 시판 후 조사에서, 주로 예방목적의 치료군으로부터, 유효성 부족에 대한 보고가 있었다. 유효성 부족 및/또는 낮은 VIII인자 회복은 억제인자가 있는 환자에서뿐만 아니라, 억제인자의 증거가 없는 환자에서도 보고되었다. 보고된 유효성 부족은 목표 관절로의 출혈, 신관절로의 출혈, 기타 출혈 또는 신발현 출혈 환자의 자각 느낌이다. 적절한 치료 반응을 보증하기 위해, 특히 이 약으로 치료를 시작할 때는, 각 환자의 용량을 개인적으로 적정하고 모니터링하는 것이 중요하다.

치료기왕력이 있는 혈우병 A 환자를 대상으로 일상적 예방 및 필요에 의한 치료를 위해 이 약을 투여한 중추 3상 임상시험에서, 94명의 피험자가 이 약을 최소 한번 이상 투여 받았으며, 총 6,775회를 주입(infusion) 하였다. 이 연구에서, 이 약에 대한 VIII 인자 억제인자의 생성은 일차 안전성 평가변수였다. 94명 중 저역가를 지닌 2명의 환자(2.1%)에서 일시적 억제인자가 관찰되었다.

보충 임상시험에서, 110명의 환자 중 1명은 억제인자가 처음으로 발생하였고, 2명은 재발성 억제인자가(모두 저역가이며 중앙 실험실에서 확인) 발견되었다; 노출 기간 중앙값은 58일 (범위 5-140일)이고 98명의 환자가 최소 50일 간 이 약에 노출되었다. 기존의 110명 환자 중 98명이 두 번째 보충 임상시험에서 계속 치료를 받았고 이 약에 대한 노출이 169일의 중앙 추가 노출 기간 (범위 9-425일)으로 연장되었다. 1건의 처음 발생한 저역가 억제인자가 추가적으로 관찰되었다. 이 임상시험에서 억제인자가 발견되는 빈도는 예상되는 범위 내에 있었다.

이전 방법으로 제조된 이 약을 사용한 임상시험에서, 출혈 에피소드에서의 유효성이 평가된 치료 기왕력이 많은 환자들 113명 중 1명(0.9%)에서 높은 역가의 억제인자가 발현되었다. 이 환자에서 억제인자의 발현은 불확실한 유의성을 지닌 단일클론 감마병증의 발현과 동일한 시간 프레임으로 발생하였다. 이 환자는 노출 98일째에 지역 실험실에서 치료 이후 발생한 저역가 억제인자가 처음으로 확인되었고 노출 113일째에 중앙실험실에서 2 BU/mL로 확인되었다. 이 약으로 지속적인 치료 18개월 후 억제인자가 거의 13 BU/mL까지 높아졌으며, 출혈 에피소드는 이 약 치료에 반응하지 않았다.

Bayesian 통계 분석에서, 310 시험 결과(94명의 피험자 중 2명이 억제인자가 발생하였고 89명은 50일 또는 그 이상으로 이 약에 노출됨)는 이전의 보충 임상시험들(110명의 피험자 중 1명은 억제인자가 처음 발생하였고 2명은 재발성 억제인자가 관찰된 임상시험 및 113명의 피험자 중 1명이 억제인자가 발견된 임상시험)에서 나온 치료기왕력 환자 결과를 업데이트하는데 사용되었다. 이 Bayesian 분석은 이 약의 집단 (진성) 억제인자 생성율이 미리 정의된 허용치인 4.4%보다 낮음을 보여주었다. 진성 억제인자 생성율의 예측 상한치는 4.07%이었다.

혈우병 A 환자를 대상으로 한 수술적 예방을 위한 중추 3상 임상시험(311 시험)에서 한 건의 지속적인 저역가 억제인자 발생 및 한 건의 일시적 위양성 억제인자 발생이 보고되었다.

임상시험에서, 이전 방법으로 제조된 이 약을 투여받은 치료기왕력이 없는 환자 101명중 32명 (32%)에서 억제인자가 발현되었다. 101명중 16명(16%)이 >5 BU/mL의 역가를 나타내었고, 101명중 16명(16%)이 ≤5 BU/mL의 역가를 나타내었다. 이 환자들에서 억제인자 발현 이전의 중앙 노출일은 12일이었다 (범위 3-49일). 16명의 높은 반응 환자들중에 15명이 면역 내성 (immune tolerance, IT)치료를 받았다. 높은 반응을 보인 환자들중에 11명이 면역 관용 치료 이후 가능한 최종 측정에서 <0.6 BU/mL의 역가를 나타내었다. 또한, 16명의 저역가 (≤5 BU/mL) 환자들 중에 10명이 면역 관용 치료를 시작하였고, 최종 역가가 < 0.6 BU/mL인 환자들에서는 9명이었다. 그러므로, 높은 반응 환자의 면역 관용 유효성은 73%, 낮은 반응 환자는 90%로써, 전체적인 면역 관용 유효성은 80% (20/25)이다. 면역 관용 치료를 받지 않은 저반응 환자들 6명중 5명의 최종 역가 또한 <0.6 BU/mL이었다.

자발적 시판 후 보고에서 치료기왕력이 있는 환자들에게서 높은 역가의 억제인자 발생이 보고되었다.

억제인자의 발생 없이 항 VIII인자 항체의 역가가 증가된 사례가 임상시험에서 발견되었다. 이 약을 투여받은 치료기왕력이 있는 환자를 대상으로 한 일상적 치료 및 출혈 에피소드 예방을 위한 임상시험과 수술적 예방을 위한 임상시험에서, 94명의 환자 중 1명 (1%)과 30명의 환자 중 1명 (3%)에서 항 VIII인자 항체가 발생되었다: 이 환자들은 억제인자가 발생되지 않았다. 억제인자가 없는 상태에서 이 항체들의 임상적 유의성은 명확하지 않다.

이 약을 투여받은 치료기왕력이 있는 환자를 대상으로 한 일상적 치료 및 출혈 에피소드 예방을 위한 임상시험에서, study 310에서는 94명의 환자 중 0명 (0%), 306/307 시험에서는 110명 중 3명 (3%)에서 항-CHO(Chinese hamster ovary, 이 약의 VIII인자의 공급원인 세포계) 항체 역가가 명백한 임상적 영향 없이 증가하였다. 이 약의 수술적 예방을 위한 임상시험에서 30명의 환자 중 1명 (3%)에서 CHO에 대한 항체가 증가하였다. 이전 방법으로 제조된 이 약을 투여받은 치료기왕력이 있는 환자 113명중 20명 (18%)에서 명백한 임상적 영향 없이 항-CHO 항체 역가가 증가하였다.

2) 이 약의 안전성은 치료기왕력이 있는 소아와 청소년을 대상으로 평가되었다 (핵심 임상시험은 만 12-16세 18명, 보충 임상시험은 만 7-16세 49명).

핵심 임상시험에서, 만 16세이하 환자의 이상반응 자료를 만 17세 이상 환자의 자료와 비교하였다. 만 16세이하 환자는 18명, 만 17세 이상 환자는 76명 이었다. 두 연령 그룹간에 노출의 정도는 다음과 같았다.

만 16세 이하의 환자에서 전체 주입에 걸쳐 용량 중앙값 31.2 IU/kg(범위 11.8 IU/kg-76.9 IU/kg), 노출기간 중앙값 76일(범위 17일-92일)으로 투여하였다.

만 17세 이상 환자에서는 전체 주입에 걸쳐 용량 중앙값 30.2 IU/kg(범위 6.4 IU/kg-61.9 IU/kg), 노출기간 중앙값 76일(범위 1일-89일)으로 투여하였다.

만 16세이하 환자에서 보고된 모든 이상반응의 정도는 경증에서 중등도였다.

치료기왕력이 없는 환자(PUPs)가 이 약으로 치료된 임상 자료는 없다.

3) 국내 시판후 조사

국내에서 4년 동안 혈우병 A환자 42명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 유해사례 발현율은 23.81%(10명/42명, 18건)이었고, 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 14.29%(6명/42명, 10건)이며 위염 7.14%(3명/42명, 3건), 근육통 4.76%(2명/42명, 2건), 인대장애, 소화불량, 두통, 진균피부염, 피부염 각 2.38%(1명/42명, 1건)이 보고되었다. 중대한 유해사례 및 약물유해반응은 확인되지 않았다. 예상하지 못한 유해사례 발현율은 16.67%(7명/42명, 11건)이었고, 위염 7.14%(3명/42명, 3건), 인대장애, 과민성대장증후군, 소화불량, 신결석, 건성안, 피부염, 진균피부염, 및 추간판질환이 각 2.38%(1명/42명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본 제와의 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물유해반응 발현율은 11.90%(5명/42명, 7건)이었다. 중대하고 예상하지 못한 유해사례 및 약물유해반응은 확인되지 않았다.

이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료(1989-2014.12)와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

⦁ 위장관계 장애: 위염

1) 면역

VIII인자를 함유한 제품을 투여받는 환자에게서 VIII인자에 대한 중화항체(억제인자)가 생성되는 것은 잘 알려진 바이다. 억제인자는 치료 기왕력이 없는 환자들의 치료초기에 가장 흔하게 생성되며, 또한 이전에 많은 양의 VIII인자를 투여받은 환자들에게서도 관찰되었다. 이 약을 포함한 응고 VIII인자 제제를 투여받는 환자들에 대하여 주기적으로 VIII인자 억제인자의 발현에 대해 주의깊게 모니터링해야 한다. 또한, 만약 기대되는 VIII 인자 혈장 활성농도가 확보되지 않거나 출혈이 적절한 용량으로 조절되지 않으면, VIII인자 억제인자의 존재 여부를 확인하기 위한 분석을 실시하여야 한다. VIII인자 억제인자를 가진 환자들은 VIII인자 치료가 효과적이지 않을 수 있으므로 다른 요법을 고려하여야 한다. 이러한 환자는 혈우병 환자에 대한 치료경험이 있는 의사에 의해 관리되어야 한다.

2) 과민반응/내성

다른 정맥투여 단백질 제제와 마찬가지로, 알러지성 과민반응이 나타날 수 있다. 두드러기(가려움을 포함하는 발진), 전신성 두드러기, 가슴조임, 천명, 저혈압을 포함하는 과민반응 및 아나필락시스의 초기 증상 또는 징후에 대해 환자에게 알려주어야 한다.

만약 알러지성 또는 아나필락시스성 반응이 발생하면 이 약의 투여를 즉시 중지하고 적절한 의학적 처치를 해야 하며, 쇼크 치료가 포함될 수 있다. 이러한 증상이 나타날 경우, 이 약의 사용을 중지하고 의사와 상담하거나 반응의 종류 및 중증도에 따라 즉각적인 응급처치를 구할 것을 환자에게 알려주어야 한다.

이 약과의 공식적인 약물 상호작용 연구는 실시되지 않았다. 이 약과 다른 약물과의 상호작용은 알려지지 않았다.

이 약의 생식과 수유에 대한 동물연구는 수행되지 않았다. 혈우병 A가 여성에게서 흔하지 않게 나타나므로, 임신 중 VIII인자의 투여 자료는 없다. 이 약은 유익성이 위험성을 상회할 경우에만 임부 및 수유부에게 투여하여야 한다.

이 약은 신생아를 포함하여 모든 연령의 소아에게 적합하다.

치료기왕력이 있는 소아와 청소년(N=98, 연령 7-18세) 및 치료기왕력이 없는 신생아, 유아, 그리고 소아(N=101, 연령 0-52 개월)에 대한 안전성 및 유효성 연구가 실시되었다.

중등도 중증에서 중증의 혈우병 A를 지난 6세 이하의 치료기왕력이 있는 환자들에게 이 약 사용을 평가하는 추가적인 임상시험이 진행 중이다.

이 약의 임상시험은 젊은 환자와 다르게 반응하는지를 판단하기 위한 65세 이상의 환자를 충분히 포함하지 않았다. 보고된 다른 임상 경험은 고령 환자와 젊은 환자 사이의 반응에 있어서 다른 점을 확인하지 않았다. 이 약을 투여받는 환자와 마찬가지로, 고령자에 대한 용량은 개별적으로 선택되어야 한다.

재조합 혈액응고 VIII인자 제제의 과량투여 시 보고된 증상은 없다.

이 약을 염화나트륨 용제로 용해하기 위해서는 이 약의 포장에 제공된 것들만 사용하여야 한다.

이 약의 혼합 및 주사시 사용되는 모든 성분들은 공기와의 불필요한 노출을 최소화하기 위하여 멸균 용기를 개봉한 후 가능하면 즉시 사용되어야 한다.

이 약은 제공된 프리필드시린지의 용제(0.9% 염화나트륨) 으로 용해한 후 정맥 투여한다.

이 약은 용해 후 3시간 이내에 주입되어야 한다 (단, 한 번 실온에서 보관했다가 다시 냉장 보관한 제품의 경우에는, 용해 후 곧바로 사용해야 한다). 용해된 용액은 주입 전 실온에서 보관될 수 있다.

이 약은 제공된 프리필드용제시린지 또는 일회용 멸균 플라스틱 루어-락 시린지를 사용하여 투여한다. 또한, 용액은 바이알어뎁터를 사용하여 바이알에서 제거되어야 한다.

혼합가능성 연구 부재하에서, 재구성된 이 약을 다른 의학적 제품과 같이 동일한 튜브나 용기에 넣어서 투여하여서는 안된다. 이 약의 포장에 제공된 주입용 첨부물들은 이 약 투여시 적합하다.

재구성된 이 약 용액은 보존제를 함유하지 않으므로 재구성 후 3시간 이내에 사용해야 한다. 단, 한 번 실온에서 보관했다가 다시 냉장 보관한 제품의 경우에는 재구성 후 곧바로 사용해야 한다.

이 약은 폴리소르베이트 80을 함유하고 있으며, 재구성시, 폴리소르베이트 80은 염화비닐(PVC)로부터 di-(2-ethylexly) phthalate (DEHP)의 추출 비율을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 재구성 후 PVC 용기에서 경과한 보관시간을 포함하여 이 약의 조제 및 투여시, 이를 고려해야 한다. 사용법을 준수하는 것이 중요하다.

1) 재구성

다음의 과정을 수행하기 전에 항상 손을 깨끗하게 씻는다. 재구성 과정 동안 무균 조작법이 사용되어야 한다. 용제인 염화나트륨 용액에 이 약을 녹일 때 이 약과 함께 들어있는 첨부물을 사용해야 한다. 이 약의 재구성 및 투여에 사용되는 모든 기구들은 공기에 불필요한 노출을 최소화하기 위해서 무균 용기를 개봉한 후 가능한 한 빨리 사용하도록 한다.

이 약은 시린지 내에서 제공된 용제인 0.9% 염화나트륨 용액으로 재구성한 후 정맥주입한다.

주의: 만약 한번의 주입시 이 약을 한 바이알 이상 사용할 경우, 각각의 바이알은 다음의 방법에 따라 재구성되어야 한다. 빈 시린지는 바이알 어뎁터가 부착된 상태로 폐기하여야 하며, 별도의 큰 루어락 시린지 (luer lock syringe)를 사용하여 각 바이알에서 재구성 용액을 뽑아내도 된다. 큰 루어락 시린지를 다음 바이알 어뎁터에 부착할 준비가 될 때까지 용제 시린지 또는 큰 루어락 시린지를 제거하지 않는다.

(1) 동결건조된 진타주 바이알과 프리필드 용제 시린지의 온도가 실온과 같아지도록 둔다.

(2) 진타주 바이알의 플라스틱 flip-top 마개를 제거하여 고무 마개의 중앙 부분이 드러나게 한다.

(3)

(4) 바이알의 입구를 동봉된 알코올 면봉이나 기타 소독제로 닦은 후에 마를 때까지 기다린다. 이 후에는 손으로 고무 마개를 건드리거나 다른 물체의 표면에 닿지 않도록 한다.

(5) 투명한 플라스틱 바이알 어뎁터 포장의 뒷면커버를 벗긴다. 어뎁터를 포장에서 꺼내지 않는다.

(6) 바이알을 평평한 곳에 놓는다. 포장 속의 어뎁터를 쥐고 바이알 위에 바이알 어뎁터를 올린다. 어뎁터가 바이알 위에 딱 소리를 내며 잠기고 바이알 스파이크가 바이알 입구를 관통할 때까지 포장을 아래로 꾹 누른다.

(7) 그림에서 보이는 것처럼 플런저 로드 (plunder rod)을 잡는다. 플러저 로드의 기둥을 만지지 않도록 한다. 플런저 로드의 끝을 용제 시린지에 부착시킨 후 강하게 밀면서 돌린다.

(8)

(9) 손상방지(tamper-resistant)된 플라스틱 뚜껑을 용제 시린지에서 뚜껑을 위아래로 구부려서 제거한다. 뚜껑 안쪽이나 주사 바늘 끝을 만지지 않는다. 만약 이 약을 재구성한 후 바로 사용하지 않는다면, 용제 시린지의 뚜껑을 다시 닫아야 할 수 있으므로, 뚜껑을 오염될 가능성이 가장 적은 자리의 깨끗한 표면에 둔다.

(10) 어뎁터로부터 포장을 들어올린 후 폐기한다.

(11)

(12) 바이알을 평평한 표면에 놓는다. 용제 시린지의 바늘을 어뎁터의 열린 틈으로 삽입하여 바이알 어뎁터를 연결시키고 확실하게 연결될 때까지 시린지를 시계방향으로 누르면서 돌린다.

(13)

(14) 플런저 로드를 천천히 눌러서 용제를 모두 이 약 바이알로 주입시킨다.

(15)

(16) 시린지가 어뎁터에 연결된 상태로 가루가 녹을 때까지 바이알의 내용물을 부드럽게 돌린다.

주의: 투여 전에 작은 알갱이가 없는지 용액의 최종 상태를 점검한다. 용액은 무색 투명해야 한다. 만약 그렇지 않다면, 용액을 버리고 새로운 키트를 사용해야 한다.

(17) 시린지의 플런저 로드가 완전히 눌려졌는지 확인하고 바이알을 뒤집는다. 시린지로 용액을 천천히 뽑아 올린다.

주의: 만약 이 약을 한 바이알 이상 준비한다면, 바이알에 바이알 어뎁터가 부착된 상태로 용제 시린지를 바이알 어뎁터에서 제거한다. 따로 큰 루어락 시린지를 빠르게 부착시키고 위에 설명된 대로 재구성 용액을 뽑아낸다. 각각의 바이알을 사용하여 차례로 이 과정을 반복한다. 큰 루어락 시린지를 다음 바이알 어뎁터에 부착할 준비가 될 때까지 용제 시린지 또는 큰 루어락 시린지를 제거하지 않는다.

(18) 시린지를 반시계 방향으로 부드럽게 당기면서 돌려서 바이알 어뎁터로부터 시린지를 제거한다. 어뎁터가 부착된 상태로 바이알을 폐기한다.

주의: 용액을 바로 사용하지 않는 경우, 시린지의 마개를 조심스럽게 닫는다. 시린지의 바늘이나 뚜껑 안쪽은 만지지 않는다.

이 약은 재구성 후 3시간 이내에 투여해야 한다 (단, 한 번 실온에서 보관했다가 다시 냉장 보관한 제품의 경우에는, 재구성 후 곧바로 사용해야 한다). 재구성한 용액은 투여 전 실온에서 보관한다.

2) 주입 (정맥 주사)

의사 또는 의료진이 지시한 대로 이 약을 투여한다. 일단 자가 주입법을 배우고 나면, 본 설명서의 지시에 따라 투여할 수 있다. 과정을 수행하기 전에 항상 손을 깨끗하게 씻는다. 투여 과정 동안 무균 조작법이 사용되어야 한다. 이 약은 첨부된 프리필드 시린지 또는 단독 무균 일회용 플라스틱 루어락 시린지를 사용하여 투여한다. 또한, 용액은 바이알로부터 바이알 어뎁터를 사용하여 뽑아낸다.

(1) 의사 또는 의료진이 지시한 대로 시린지를 인퓨젼 세트 튜브의 루어 단부 (luer end)에 부착하고 정맥천자를 실시한다.

(2) 지혈기를 대고 주사 부위를 동봉된 이소프로판올액(1회용)으로 닦아 주입을 준비한다.

(3)

(4) 인퓨젼 세트 튜브의 바늘을 정맥에 주입하고, 지혈기를 제거한다. 이 약을 수분에 걸쳐 주입한다. 투여자가 편안하게 느끼는 수준을 투여 속도로 결정한다.

(5)

(6) 이 약의 투여 후, 인퓨젼 세트를 제거하고 버린다. 인퓨젼 세트에 남은 양은 이 약의 치료에 영향을 미치지 않는다. 사용하지 않은 용액, 빈 바이알, 및 사용한 바늘 및 시린지는 모두 적절한 용기에 넣어 폐기하여 타인하게 상처를 입히지 않도록 해야 한다.

이 약을 사용할 때마다 사용한 제품의 로트번호를 기록해야 한다. 로트번호는 바이알 라벨에 기록되어 있다. 바이알의 떼어지는 라벨은 로트 번호를 기록하는데 사용될 수 있다.

이 약은 2-8°C에서 냉장 보관한다. 이 약은 또한 25°C를 초과하지 않는 실온에서 최대 3개월까지 보관할 수 있다. 용제시린지는 2-25°C(36°- 77°F)에서 보관해야 하며, 이 약의 약물의 사용기한 이후에는 사용하지 않는다. 이 약의 약물을 실온으로 꺼낸 날짜를 외부 포장 여백에 기재하여야 한다. 실온 보관 (최대 3개월까지) 후에도, 사용기한이 남아 있는 경우에는 제품을 다시 냉장 보관할 수 있다. 한 번 실온에서 보관했다가 다시 냉장 보관한 제품의 경우에는, 해당 제품을 다시 실온 보관해서는 안된다. 라벨에 표시된 사용기한 이후에는 사용하지 않는다.

재구성한 용액은 투여 전에 실온에서 보관할 수 있다. 이 제품은 보존제를 함유하지 않으므로 3시간 이내에 사용해야 한다. 단, 한 번 실온에서 보관했다가 다시 냉장 보관한 제품의 경우에는, 재구성 후 곧바로 사용해야 한다.

프리필드 용제시린지의 손상을 피하기 위하여 동결은 피해야 한다. 보관 중 이 약을 빛에 장기간 노출시키는 것을 피해야 한다.

1) 이 약이 환자에게 투여될 때마다 가능하면 제조번호를 기록하는 것이 권장된다.

2) 운전 및 기계사용 능력에 대한 영향은 연구된 바 없다.

3) 발암성과 돌연변이성: 이 약은 마우스의 소핵시험에서 비돌연변이성을 나타냈다. 다른 돌연변이성 연구 및 발암성, 수정능력 또는 태아발달의 장애에 대한 조사는 수행되지 않았다.