1) 이 약은 체액저류를 유발시킬 수 있으므로, 울혈성 심부전 또는 울혈성 심부전이 나타날 수 있는 환자, 치유된 상태에서 적절한 치료를 받고 있는 심부전 병력자들에게 이 약을 투여할 경우 주의한다.

2) 만성 이뇨요법을 받고 있는 환자의 경우 체액 및 전해질 상태를 모니터링 해야 한다. 만성 이뇨요법과 이포스파마이드를 복용하고 있는 중증의 저칼륨혈증 환자중 이 약 투여로 갑작스럽게 사망한 예가 있다.

이 약의 성분에 대하여 과민증의 병력이 있는 환자

이 약을 생후 8개월에서 75세가 되는 환자 308명에게 1-28일을 1주기로 하여 최대 6주기(소아의 경우 8주기)까지 연속 투여하였다. 기존의 종양이나 세포독성 화학요법의 휴유증을 제외한 대부분의 부작용들은 경증 또는 중등도의 것으로 이 약 투여 중지 후 회복되었다.

이 약 50㎍/㎏을 투여한 군과 위약을 투여한 군에서 부작용의 종류와 빈도는 전체적으로 유사하였다. 환자들의 10% 이상에게서 발생한 부작용들로 위약군과 비교하여 빈도가 비슷하거나 더 많이 발생한 것은 다음과 같다. ; 무력, 동통, 오한, 복통, 감염, 식욕감퇴, 변비, 소화불량, 반상출혈, 근통, 골통, 신경증, 탈모증.

이 약 투여 환자에게서만 선택적으로 발생한 부작용은 다음 표와 같다.

* 위약군에 비해 이 약 투여군에서 유의적으로 더 많이 발생하였다.

위약군에 비해 이 약을 투여받은 암환자들에게서 더 번번히 발생한 부작용은 다음과 같다. : 약시, 지각이상, 탈수증, 피부변색, 박탈성 피부염, 안구출혈 ; 이러한 부작용과 이 약과 통계학적으로 유의성은 확립되지 않았다. 이 약 투여군에서 더 높은 발생빈도를 나타낸 중증의 무력증(위약군 2(3%)-이 약 투여군 10(14%))을 제외하고는 다른 중증 또는 생명을 위협하는 부작용들의 발생은 위약군과 비슷하였다.

열, 호중구감소성 열, 유행성 감기 유사 증상, 혈전낭, 혈정증의 발생, 환자당 수혈받은 적혈구 평균수, 호중구가 500cell/㎕ 미만인 기간 등은 위약군과 이 약 50㎍/㎏ 투여군이 유사했다.

이 약을 투여받은 암환자 중 이 약과 관련이 있는 것으로 보이는 2명의 사망이 발생하였으며, 사망한 환자들은 모두 고용량의 이포스파마이드와 이뇨제를 매일 투여하였던 중증의 저칼륨혈증(<3.0mEq/L) 환자들이었다. 이 사망과 이 약과의 관련성은 아직 명확하지 않았다.

1) 체액저류 : 이 약을 투여받은 환자들에게서 운동시 말초부종이나 호흡곤란과 같은 경증-중증도의 체액저류로 인한 증상들이 자주 나타났으며, 체중증가가 드물게 나타났다. 체액저류는 이 약 투여 중지 후 며칠 안에 회복되었다. 기종에 흉막삼출의 병력이 있는 환자들 중 일부에게서는 이 약 투여기간 중 흉막삼출이 증가되기도 하였다. 심막삼출이나 복수 등 이미 체액저류가 나타난 환자의 경우 이 약 투여시 주의깊게 관찰해야 하며, 필요한 경우 배농법을 고려해야 한다. 이 약 투여에 따른 모세혈관의 삼출증후는 관찰되지 않았다.

적혈구세포의 질량 감소 없이 헤모글로빈농도, 헤마토크리트, 적혈구 수의 경미한 감소(10-15%)가 관찰되었다. 이 변화는 신장의 나트륨과 수분 저류에 의한 혈장 용량 증가(희석빈혈)에 기인한 것이다. 이 약 투여후 3-5일 안에 헤모글로빈 농도가 감속하고, 이 약 투여 중지 후 약 1주일 후에 회복된다.

이 약을 투여하는 동안 체액균형을 잘 관찰하고 적절한 의학적 처치를 고려해야 하며, 이뇨제를 투여할 경우 체액균형을 잘 관찰하고 적절한 의학적 처치를 고려해야 하며, 이뇨제를 투여할 경우 체액과 전형질 균형을 주의깊게 관찰해야 한다. 체액저류로 상태가 악화될 수 있는 환자들이나 관련된 의학적 상황들에 의해 체액저류가 나타날 수 있는 환자에게는 주의하여 투여하도록 한다.

2) 심혈관계 : 심방부정맥의 병력이 있는 환자에게는 예상되는 유익성과 위험성을 고려한 후 주의하여 투여하도록 한다. 이 약 투여 후 약 10%의 환자들에게서 일시적인 심방부정맥이 나타났다. 이중 일부는 체액저류와 관련된 혈장증가에 의한 것이다. 이 약은 직접적으로 부정맥을 유발하지 않는 것으로 나타났다. 보통 부정맥이 나타난 기간은 짧았고, 임상적 휴유증은 없었다. 그러나 심방부정맥을 경험한 환자들에게 이 약 투여시 발작등의 휴유증이 관찰되었다. 동리듬으로의 변환이 자발적으로 또는 심박조절 약물 치료 후 나타났다. 대부분의 환자들에게서 심방부정맥의 재발없이 이 약 투여를 계속하였다. 이 약의 임상시험 자료들을 후향적으로 조사한 결과, 나이가 많거나, 심장약 투여, 독소루비신투여 경험 등과 같은 심방부정맥의 위험을 증가시킬 수 있는 상황 등이 이 약 투여시 심방세동 또는 심방조동을 유발하는 위험인자들이다. 심실부정맥은 이 약의 투여와 관련이 없었다.

3) 안과계 : 이 약을 투여받은 환자들에게서 일시적이고 경미한 시야흐림이 가끔 보고되었다. 이 약을 반복 투여받은 환자들 중 약 1.5%에게서 유두부종이 보고되었다. 영장류 동물에게 4-13주 동안 이 약 1,000㎍/㎏을 1일 1회 피하 투여한 경우 염증이나 다른 조직학적 이상과 관계없이 유두부종이 발생되었고, 투여 중지 후 회복되었다. 약물 투여중 유두부종이 악화되거나 발생할 수 있으므로, 유두부종의 병력이 있거나 중추신경계에 종양이 있는 환자들에게는 신중히 투여한다.

4) 신장애자에 대한 투여

이 약은 신장에서 1차적으로 배설된다. 경증-중증도의 신장애 환자들(creatinine clearance≥15mL/min)을 대상으로 이 약의 약동력이 평가된 바 없다. 또한, 신장애자들에게 이 약 투여시 체액저류 발생에 대해서도 연구된 바 없지만, 이러한 환자들에게 사용할 때에는 체액균형을 주의깊게 관찰해야 한다.

5) 황체형성/알러지반응

임상시험 중 이 약을 투여받은 환자의 1% 정도가 이 약 주성분에 대한 항체를 형성하였고, 투여 후 주사부위에서 일시적인 발진이 때때로 관찰되었다. 이러한 항체발생과 주사부위의 반응은 아나필락시양 반응이나 임상효과의 소실과 관련이 없었다. 이 약을 1회 또는 반복 투여한 임상시험에서 다른 심각한 알러지 부작용이나 아나필락시양 반응이 보고된 바 없다.

6) 일반적 주의 : 화학요법 투여 후 6-24시간 이내에 이 약 투여를 시작해야 한다. 세포독성이 있는 화학요법과 동시투여하거나 또는 투여직전에 이 약을 투여하는 것에 대한 안전성과 유효성이 확립되지 않았다. 또한, 5일 이상 동안 화학요법을 받았거나 골수억제를 지연시키는 약물(nitrosoureas, mitomycin-C)을 투여받은 환자들에게 이 약 투여와 관련되어 평가된 바 없다.

7) 임상검사치 모니터링 : 화약요법전에 전혈구수를 측정해야 하며 이 약 투여기간 동안 정기적으로 적혈구수를 측정한다. 혈소판수가 기대치가 될 때까지 또는 혈소판수가 50,000이상이 될 때까지 모니터링 해야 한다.

이 약의 임상시험 중 대부분의 환자들은 필그라스팀(granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF))을 병용하였으며, 이 약은 G-CSF 활성에 영향을 주지 않았다. 이 약과 살그라모스팀(granulocyte-macrophase colony-stimulation factor(GM-CSF)) 병용투여와 관련된 정보는 없다. 그러나 이 약과 GM-CSF을 영장류 동물에게 병용투여한 시험에서 이 약과 GM-CSF 사이의 부정적 상호작용은 없었고, 이 약의 약동력적 요소에도 유의한 변화는 없었다.

이 약과 다른 약물과의 상호작용은 완전히 평가되지 않았다. 이 약의 in vitro 및 in vivo 시험을 근거로 볼 때, 기지(旣知)의 P₄₅₀ 효소 기지들과 관련된 약물간의 상호작용은 예상되지 않는다

1) 임부에 대한 투여

이 약을 인체투여량 0.2-20배의 용량으로 임신한 흰쥐와 토끼에게 투여하였을 때 태자에 치명적인 영향을 주었다. 임부에 대한 적절한 대조임상시험은 실시되지 않았다.

임부에게 이 약을 투여시 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회할 경우에만 투여한다. 이 약에 대한 흰쥐의 수태능, 초기배자발생 시험과 흰쥐와 토끼의 기관 형성 시험(기형)이 실시되었으며 동물에 대한 출생전·후 발생 및 모체기능시험은 실시되지 않았다. 이 약을 흰쥐에게 인체용량의 2-20배(≥100㎍/㎏/day) 투여시, 토끼에게 인체용량의 0.02-2.0배(≥1㎍/㎏/day) 투여시 모두 모체독성이 나타났으며 흰쥐에서 발정기 연장, 초기 태자 사망 증가와 생존 태자수 감소와 함께 약물투여 후 일시적인 활동 감소와 호흡곤란 등이 관찰되었다. 또한, 인체투여량의 20배를 투여한 흰쥐에서 태아체중이 감소하였고 골화된 천추와 미추의 수가 감소(즉, 태아형성의 지연) 되었으나, 장기간 행동이나 발달에 있어 비정상적은 아니었다. 토끼에서는 배설(대변/뇨)의 감소(1㎍/㎏/일 투여한 군에서만), 식이소모량감소, 체중감소, 유산, 배자와 태자 사망 증가, 생존 태자수 감소 등이 나타났다. 토끼에서는 이 약의 최기형성 효과는 관찰되지 않았다.

2) 수유부에 대한 투여

이 약이 모유로의 이행 여부는 밝혀지지 않았으며 동물에 대한 출생전·후 발생 및 모체기능시험은 실시되지 않았다. 그러나 많은 약물들이 모유로 이행되고, 이 약이 모유로 이행시 유아에 대한 심각한 부작용을 유발할 수 있으므로, 모체에 대한 약물투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단하거나, 이 약의 투여를 중지해야 한다.

소아를 대상으로한 유효성 평가 시험은 실시된 적은 없으나, ICE(ifosfamide, stoposide, Carboplatin) 화학요법 후 이 약 25-100㎍/㎏을 생후 8개월에서 17세까지의 28명의 환자에게 투여하여 진행 중인 동력학 시험에서 얻은 예비자료는 있다. 1주기를 최대 28일로 하여 최대 8주기 동안 이 약을 투여하였다. 이 시험을 근거로 소아에게 75-100㎍/㎏ 투여는 성인에게 50㎍/㎏ 투여시 나타나는 혈장치와 동일한 혈장치를 나타낼 것으로 예상된다. 소아를 대상으로 공개, 비비교시험에서 관찰된 부작용은 성인을 대상으로 한 무작위 화학요법 시험에서 이 약 50㎍/㎏ 투여시 나타난 부작용들과 전체적으로 유사하였다. 이 약과 관련하여 성인에서 발생한 대부분의 부작용은 소아에서 성인과 비교시 동일하거나 낮은 빈도로 발생하였다. 소아대상 시험에서 빈박(46% - 13/28)과 결막 충혈(50% - 14/28)의 발생빈도가 성인에서 보다 높았다. 소아에게서 이 약과 관련된 부작용 중 용량상관성을 나타내는 것은 없었다.

이 약을 장기 투여시 성장 및 발달에 대한 영향 평가시험은 실시된 바 없다. 28일 이상동안 성장 중인 설치류에게 이 약을 100, 300, 1000㎍/㎏/일 투여시 대퇴골과 경골의 성장판의 비대가 나타났다. 이 비대는 28일 동안 치료 중지 후에도 회복되지 않았다. 영장류 동물에 대한 독성시험에서 2-13주 동안 이 약 10-1000㎍/㎏을 투여받은 동물들 중 일부에게서 관절낭, 건섬유증, 골막과골증이 나타났다. 이러한 증상에 대한 임상적 유의성은 밝혀지지 않았다. 이 약의 반복 투여를 포함한 소아과 실험 중 1명의 환자에게서 무증상의 대퇴골, 경골, 비골의 골간 판화골막증상이 관찰되었으나, 이러한 반응과 이 약과의 관계는 불분명하다.

임상시험에서 환자들에게 보고된 가장 많았던 실험실 수치 변화는 혈장량 증가로 인한 헤모글로빈 농도의 현저한 감소이다. 혈장량 증가는 알부민과 다른 단백질(트랜스페린, 감마글로블린)의 혈청농도 감소와도 관련이 있다. 임상적 영향력은 없지만 칼슘의 감소가 보고된 바 있다. 이 약을 매일 피하주사 후, 혈장 섬유소원이 2배 증가되었으며 다른 급상 단백질이 증가하였다. 이러한 단백질수치는 이 약 투여 중지 후 정상치로 돌아왔다. 이 약을 투여받은 건강한 피험자들에게서 Von Willebrand factor 농도가 증가되었다.

이 약을 100㎍/㎏ 이상 인체에 투여한 경험은 없다. 임상적 경험은 적지만, 이 약 50㎍/㎏ 이상 투여는 성인들의 심혈관계 부작용 발생 증가와 관련이 있을 수 있다. 이 약을 과량 투여하였을 경우, 투여를 중지하고, 중독증상을 면밀히 관찰해야 한다. 이 약의 재투여는 환자의 개인적 인자(독성증상, 지속치료필요)를 기초로 해야한다.

1) 발암, 변이, 수정능의 장애

이 약에 대한 발암성시험은 실시된 적이 없다. 시험관내 시험에서, 이 약은 여러 종류의 암환들에게서 배양한 종양 집락 형성 세포의 성장을 자극하지 않았다. 시험관내 시험에서 이 약은 유전독성이 없는 것으로 나타났으며 이것은 변이성이 없음을 나타낸다. 인체 투여량의 2-20배 용량 투여시 발정주기는 연장되었지만, 이 약을 1000㎍/㎏/일까지 투여한 흰쥐에게서 수태능에 대한 영향은 관찰되지 않았다.

2) 장기투여

이 약은 화학요법 후 6주기 까지 정해진 용법·용량에 따라 안전하게 투여되었다. 이 약의 장기투여에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 영장류 동물에게 연속투여(2-13주)시 관절낭, 건섬유증, 골막과골증이 발생했다. 이러한 증상의 인체내에서의 발생여부는 불분명하다.

동결건조된 이 약과 용제는 2-8℃에서 냉장보관해야 하다. 얼리지 말 것.

용제에 녹인 이 약은 녹인 후 3시간이내에 사용하도록 하고 바이알에 2-8℃ 또는 25℃이하의 상온에서 보관한다.