1) 이 약 및 구성 성분에 과민증이 있는 환자

1) 다른 선택적인 5-HT3 수용체 길항제에 과민반응을 나타낸 환자는 이 약에도 과민반응을 나타낼 수 있다.

2) 이 약은 대장 통과시간을 연장시키므로 변비 병력이 있거나 아급성 장폐색의 증상이 있는 환자는 신중히 모니터링 되어야 한다.

3) 다른 세로토닌성 약물(선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI) 등)을 투여받고 있는 환자(일반적주의항 4.5) 참조)

1) 항암 화학요법제에 의해 유발되는 구역 및 구토

(1) 성인

① 중등도와 심한 구토 유발성의 항암 화학요법제에 의해 발현되는 구역·구토를 예방하기 위한 임상시험에서 1374명의 환자에게 팔로노세트론이 투여되었다. 팔로노세트론 이상반응은 발생빈도 및 증상정도 측면에서 온단세트론, 돌라세트론과 유사하였다. 2% 이상의 환자에서 발현율을 보인 이상반응은 표 1과 같다.

표 1 : 항암 화학요법제에 의해 유발되는 구역 및 구토 임상시험에서 2% 이상 관찰된 이상반응

② 다른 시험에서 약 0.75 mg (항암 화학요법제에 의해 유발되는 구역 및 구토의 예방을 위한 권장용량의 3배)의 팔로노세트론을 단회 투여했을 때 두 명의 참가자가 심한 변비를 경험하였다. 이 중 한 명은 수술 후 구역•구토 임상시험에서 10 μg/kg를 경구투여하였고, 다른 한 명은 약물동태 연구에서 0.75 mg를 정맥주사하였다.

③ 이 약을 항암 화학요법제 치료를 병용하고 있는 성인환자에게 투여했을 때 다음과 같은 이상반응이 나타났으며, 치료와의 관련성 여부가 연구자들에 의해 평가되었다.

- 심혈관계: 비지속성 빈맥, 서맥, 저혈압 (1%), 고혈압, 심근경색, 주기외수축, 동성 빈맥, 동성 부정맥, 심실상성 주기외수축, QT 연장(1% 미만). 많은 경우에서 이 약과의 상관관계가 확실하지 않다.

- 피부: 알러지성 피부염, 발진 (1% 미만)

- 눈/귀: 멀미, 이명, 눈의 작열감, 약시 (1% 미만)

- 소화기계: 설사 (1%), 소화불량, 복통, 구강건조, 딸꾹질, 복부팽만감 (1% 미만)

- 전신: 쇠약 (1%), 피로, 발열, 전신 열감, 유사 독감증후군(flu-like syndrome) (1% 미만)

- 간: 일시적이며 무증상인 AST 그리고/또는 ALT 및 빌리루빈의 증가 (1% 미만). 이러한 변화들은 심한 구토 유발성 화학요법제를 투여받은 환자에게서 주로 나타난다.

- 대사: 고칼륨혈증 (1%), 전해질 변동, 고혈당, 대사성 산증, 당뇨(glycosuria), 식욕감소, 식욕부진 (1% 미만)

- 골격근계: 관절통 (1% 미만)

- 신경계: 어지럼증 (1%), 졸림, 불면증, 과다수면, 지각이상 (1% 미만)

- 정신계: 불안(1%), 행복감 (1% 미만)

- 비뇨기계: 뇨정체 (1% 미만)

- 혈관계: 정맥변색, 정맥확장 (1% 미만)

④ 국내의 임상시험에서(n=119) 외국 임상시험에서는 관찰되지 않았으나 시험약과의 관련성을 배제할 수 없는 이상반응으로서 호중구감소증(1% 미만) 및 가려움증(1.7%)이 보고되었다.

(2) 소아 (2개월 이상)

항암 화학요법제에 의해 발현되는 구역·구토를 예방하기 위한 임상시험에서 163명의 소아 암환자에게 첫 번째 주기의 화학요법을 시작하기 30분전 팔로노세트론 20mcg/kg (최대 1.5mg)을 1회 점적 정맥투여 했다. 환자의 평균 나이는 8.4세(2개월 ~ 16.9세)이며, 남성이46%, 백인이 93%였다.

팔로노세트론에 의해 발생된 것으로 보고된 이상반응은 다음과 같다.

- 신경계: 두통, 어지럼증, 이상운동증 (1%미만)

- 전신: 투여부위통증 (1% 미만)

- 피부: 알러지성 피부염, 피부질환 (1% 미만)

임상시험에서 이상반응은 4주기까지의 팔로노세트론 투여 소아환자에 대해 평가되었다. 2-4주기에 팔로노세트론에 의해 추가로 발생된 것으로 보고된 이상반응은 다음과 같다.

- 심혈관계: QT 연장 (1% 미만)

- 위장관계: 설사 (1% 미만)

- 대사 및 영양이상: 탈수 (1% 미만)

2) 수술 후 구역 및 구토의 예방

(1) 1건의 2상 임상시험과 2건의 3상 무작위배정 위약대조 임상시험에서 마취유도 직전 이 약 0.075 mg을 정맥주사 받은 성인에서 2% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표 2와 같다. 팔로노세트론과 위약 투여군 간의 이상반응 발현율의 차이는 없었다. 이들 중 일부 이상반응은 수술 환자에게 수술 전후 또는 수술 중에 병용 투여한 약물들과 상관관계가 있거나 이 약들에 의해 악화되었다. 수술 후 구역•구토 환자에서 QTc 간격에 대하여 팔로노세트론과 위약간의 차이는 없는 것으로 나타났다.

표 2 : 수술 후 구역 및 구토의 예방 임상시험에서 2% 이상 관찰된 이상반응

(2) 이 약을 수술 전후 및 수술 중에 마취제를 포함한 다른 약제를 병용하고 있는 성인 환자에게 투여했을 때 다음과 같은 이상반응이 나타났으며, 치료와의 관련성 여부가 연구자들에 의해 평가되었다.

- 심혈관계: 심전도 QTc 연장, 동성 서맥, 빈맥 (1%), 혈압저하, 저혈압, 고혈압, 부정맥, 심실성 주기외수축, 전신 부종, 심전도 T파 진폭 감소, 혈소판수 저하 (1%). 이 이상반응들의 발현율은 위약과 차이가 나지 않았다.

- 피부: 가려움증 (1%)

- 소화기계: 복부팽만감 (1%), 구강건조, 상복부 통증, 타액 과다분비, 소화불량, 설사, 소장 운동성 저하 (1% 미만)

- 전신: 오한 (1% 미만)

- 간: AST 그리고/또는 ALT 증가 (1%), 간 효소 수치 증가 (1% 미만)

- 대사: 저칼륨혈증, 식욕부진 (1% 미만)

- 신경계: 어지럼증 (1% 미만)

- 호흡기계: 호흡저하, 후두경련 (1% 미만)

- 비뇨기계: 뇨정체 (1%)

3) 수술 후 구역 및 구토의 치료

(1) 국내의 3상 무작위배정 위약대조 임상시험에서 보고된 이상반응과 약물치료와의 상관관계를 분석한 결과, 위약군에서 1건의 불면증이 약물치료와 관련이 있는 것으로 평가되었고, 이 외의 이상반응은 관련이 없는 것으로 평가되었다.

(2) 국내의 3상 무작위배정 위약대조 임상시험에서 수술 후 구역 및 구토가 나타나는 즉시 이 약 0.075mg을 정맥주사 받은 성인에서 1% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 다음과 같으며, 이 약과 관련 있는 이상반응은 없는 것으로 평가되었다.

- 매우 흔하게 : ≥10% (≥1/10)

- 흔하게 : ≥1% 이고 <10% (≥1/100 이고 <1/10)

- 혈액 및 림프계: 흔하게 빈혈

- 대사 및 영양계: 흔하게 탈수, 전해질 불균형

- 정신계: 매우 흔하게 불면증

- 신경계: 매우 흔하게 어지럼증, 두통

- 혈관계: 흔하게 저혈압

- 호흡기계: 흔하게 기침, 젖은 기침

- 위장관계: 매우 흔하게 설사, 변비 , 흔하게 복부 팽만, 복통

- 피부: 흔하게 가려움증, 두드러기

- 근골격계: 흔하게 어깨 통증 등 통증, 어깨 불편함, 근골격 통증, 근육통, 극심한 통증

- 비뇨생식기계: 흔하게 방광확장증, 요도 장애

- 이비인후과계: 흔하게 이통

- 전신: 매우 흔하게 피로 , 흔하게 발열, 가슴 불편함, 수술후 통증, 오한

- 수술 후 합병증: 매우 흔하게 시술 통증, 흔하게 수술후 빈혈, 상처 분비물

4) 해외 시판후 조사에서 항암 화학요법제에 의해 유발되는 구역 및 구토를 위해 이 약 0.25 mg을 투여했을 때 매우 드물게 (0.01% 미만) 과민반응 및 주사부위 반응(작열감, 경결, 불쾌감 및 통증)이 보고되었다. 이 이상반응들은 전체 사용자 수가 분명하지 않은 집단에서 자발적으로 보고된 것이므로, 발현율을 정확히 예측하거나 이 약과의 인과관계를 확립하기가 어렵다.

5) 국내 시판 후 조사

(1) 항암 화학요법제에 의해 유발되는 구역 및 구토

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 7,755명의 성인을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 30.84%(2,392명, 5,766건)으로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 10.92% (847명, 1,833건)으로 보고되었다.

중대한 유해사례는 인과관계와 상관없이 0.45%(35명, 74건)으로 백혈구감소증 0.17%(13명, 35건), 호중구감소 0.12%(9명, 11건), 전신쇠약 0.05%(4명, 5건) 순으로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은 0.04%(3명, 3건) 으로 사망, 설사, 오심이 각 1건씩 보고되었다.

예상하지 못한 유해사례는 인과관계와 상관없이 23.65%(1,834명, 3,437건)으로 오심 12.7%(985명, 1,009건), 구토 2.85%(221명, 225건), 구내염 2.62%(203명, 206건) 순으로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은 7.31%(567명, 1,008건)으로, BUN 증가, 가래질환, 가슴불쾌감, 가슴통증, 간독성작용, 객혈, 겨드랑통증, 결핵, 고콜레스테롤혈증, 골반통증, 과다색소침착피부, 구강궤양형성, 구내염, 구토, 근육쇠약, 근육통, 급성 간기능상실, 기침, 눈염증, 단핵구증가증, 두근거림, 두드러기, 둔감, 등통증, 땀증가, 떨림, 림프부종, 마른기침, 명치불편, 목/어깨통증, 무감각, 무력증, 미각이상, 발열성호중구감소증, 복부불편감, 상세불명의 발작, 방광염, 배뇨곤란, 부스럼, 부종, 빈뇨, 빈혈, 사망, 사지통증, 상기도감염, 색소침착이상, 손바닥/발바닥 홍반감각이상증, 손발톱변화, 수술후통증, 쉰소리, 시야흐림, 신경독성, 신경병증, 신장애, 야간뇨, 얼굴홍조, 여드름, 여성회음부통증, 연하곤란, 옆구리통증, 오심, 오한, 인후통, 입벌림장애, 입통증, 잇몸염, 잇몸출혈, 적혈구감소, 전신부종, 점막염, 질염, 체중감소, 체중증가, 췌장염, 치아손상, 치질, 치통, 코감기, 코울혈, 코피, 콧물, 탈모, 통증, 편두통, 폐렴, 피부건성, 피부발진, 하품, 항문출혈, 항문통증, 혈뇨, 혈변, 호산구증가증, 호중구증가증, 호흡곤란, 홍반, 홍조, 흉막삼출이 보고되었다.

(2) 수술 후 구역 및 구토의 예방

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 20,415명의 성인을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 8.39%(1,712명, 2,403건)으로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 3.54% (723명, 951건)으로 보고되었다.

중대한 유해사례는 인과관계와 상관없이 0.015%(3명, 3건)으로 급성신부전, 두통, 쇼크 각 0.005%(1명, 1건) 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응으로 두통이 보고되었다.

예상하지 못한 유해사례는 인과관계와 상관없이 4.00%(817명, 973건)으로 오심 3.3%(674명, 675건), 구토 0.81% (165명, 165건), 구역질 0.08%(17명, 17건)순으로 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은 1.49%(305명, 351건)으로, 가슴통증, 구역질, 구토, 두근거림, 둔감, 땀증가, 말초부종, 무감각, 발진, 빈뇨, 심방심실차단, 심장질환, 오심, 응고시간증가, 인후통, 졸림, 진전, 치통, 프로트롬빈시간지연, 프로트롬빈 활성도 감소, 호흡곤란, 홍조가 보고되었다.

1) 운전 및 기계 조작능에 미치는 영향에 대해 실시된 시험은 없다. 그러나 이 약은 어지러움, 졸음 및 피로를 유발할 수 있으므로, 환자는 운전 및 기계 조작시 주의하여야 한다.

2) 항암 화학요법제에 의해 유발되는 구역 및 구토 환자를 대상으로 한 임상시험에서 혈압, 심박동, 심전도 파라메타(QTc 포함)에 대한 팔로노세트론의 영향은 온단세트론 및 돌라세트론과 유사하였다. 건강한 사람을 대상으로 0.25, 0.75, 2.25 mg을 단회 정맥주사한 위약 및 활성대조 임상시험(n=221)에서 팔로노세트론은 모든 용량에서 임상적으로 유의하게 QTc 간격을 연장하지 않았다. 그러나, QT 간격을 증가시킬 수 있는 약물과의 병용 시 주의하여야 하며, QT 간격이 연장되어 있거나 연장될 수 있는 가능성을 가진 환자에는 주의하여야 한다.

3) 이 약의 수술 후 24시간 이상의 구역 및 구토 예방 효과는 입증되지 않았다.

4) 수술 후 구역 및 구토의 치료는 투여 후 24시간까지 완전반응률이 위약에 비해 유의함이 입증되었다.

5) 동일계열약물(5-HT₃ 수용체 길항제)과 다른 세로토닌성 약물(선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI) 등)의 병용투여 이후 세로토닌 증후군(정신상태 변화, 자율신경기능장애, 신경근육 이상을 포함)에 대한 보고가 있었다. 이 약과 다른 세로토닌성 약물의 병용치료가 임상적으로 정당하다면 환자에 대한 적절한 관찰이 권고된다.

1) 팔로노세트론은 신장 배설과 CYP 효소를 매개로 한 대사 경로를 통해서 체내로부터 제거된다. 이 약은 주로 CYP2D6에 의해 대사되며, CYP3A4 및 CYP1A2에 의해 일부 대사된다.

2) In vitro 시험에서 팔로노세트론은 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4/5의 활성을 저해하지 않으며, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5의 활성을 유도하지 않는다고 알려져있다 (CYP2C19는 연구되지 않았다). 따라서 임상적으로 유의성있는 약물상호작용이 나타날 가능성은 낮다.

3) 건강한 사람을 대상으로 팔로노세트론 0.25 mg 정맥주사와 덱사메타손 20 mg 정맥주사를 병용 시, 두 약물 간에 약동학적 상호작용이 관찰되지 않았다.

4) 건강한 사람을 대상으로 팔로노세트론 0.25 mg을 제1일에 정맥주사하고, 아프레피턴트(aprepitant)를 3일간 각각 125 mg, 80 mg, 80 mg 경구 투여 시, 팔로노세트론의 약동학적 파라미터에 유의성 있는 변화가 없었다 (AUC: 변동 없음, Cmax : 15% 증가)

5) 건강한 사람을 대상으로 팔로노세트론 0.75 mg을 단회정맥주사하고 메토클로프라미드(metoclopramide)를 매일 4회 10 mg 씩 경구투여했을 때, 약동학적으로 유의성 있는 어떠한 상호작용도 나타나지 않았다.

6) 임상시험에서 이 약은 코르티코스테로이드, 진통제, 항구토/항구역제, 항경련제, 그리고 항콜린성 약물과 함께 투약했을 때 상호작용이 나타나지 않았다.

7) 쥐종양모델을 이용한 시험에서 팔로노세트론은 5종의 항암화학요법제(시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 독소루비신, 미토마이신 C)의 항암활성을 저해하지 않았다.

8) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI) 등의 다른 세로토닌성 약물과 동일계열약물(5-HT₃ 수용체 길항제)의 병용투여 이후 세로토닌 증후군(정신상태 변화, 자율신경기능장애, 신경근육 이상을 포함)에 대한 보고가 있었다.

1) 최기형성 : 카테고리 B

랫트에 60 mg/kg/day(체표면적 기준으로 사람에서의 임상권장 정맥 투여 용량의 1894배)까지 경구투여하고, 토끼에 60 mg/kg/day (체표면적 기준으로 사람에서의 임상권장 정맥 투여 용량의 3789배)까지 경구투여한 최기형성시험 결과, 이 약으로 인한 수태능 장애 또는 태자에 대한 유해영향은 관찰되지 않았다. 그러나 임산부를 대상으로 한 적절하고 잘 조절된 임상시험이 실시된 바 없다. 동물을 대상으로 한 생식독성시험 결과로부터 사람에게 나타나는 반응을 항상 예측할 수 있는 것이 아니므로, 이 약은 꼭 필요한 경우에만 임신부에게 사용해야 한다.

2) 출산 중의 환자에 투여된 바 없으므로, 산모나 신생아에의 영향은 알려져 있지 않다.

3) 팔로노세트론의 유즙으로의 이행 여부는 알 수 없다. 많은 약물들이 유즙으로 이행되고, 유아에게 심각한 이상반응의 가능성이 있고, 랫드에 대한 발암성 시험에서 팔로노세트론으로 인한 종양유발 가능성을 보였으므로 수유부인 경우 약물의 중요성을 판단하여 수유 중단 또는 투약 중단 여부를 결정해야 한다.

1) 항암화학요법에 의해 유발되는 구역 및 구토에서 신생아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

2) 수술 후 구역 및 구토에서 18세 이하 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

인구모집단에 대한 약동학 분석에 따르면 65세 이상의 고령자와 18세에서 64세까지의 환자 간에 팔로노세트론의 약물동태 차이는 없었다. 항암요법제에 의해 유발되는 구역 및 구토 임상시험에 참가한 성인 암 환자 1374명 중, 316명(23%)이 65세 이상이었고, 71명(5%)이 75세 이상이었다. 이들 환자군에서 안전성 또는 유효성의 차이가 관찰되지 않았으나, 매우 민감한 반응을 보이는 고령자들은 이 시험에서 제외되었다. 고령 환자에 대한 용량 조절이나 특별한 모니터링은 필요하지 않다. 수술 후 구역 및 구토 임상시험에 참가한 성인 환자 1520 명 중, 73명(5%)이 65세 이상이었다. 이 임상시험에서 일부 고령자에서 민감성이 높아진 가능성을 배제할 수 없었으나, 연령군 간에 전반적인 안전성 차이를 보이지 않았다. 항암 화학요법제에 의해 유발되는 구역 및 구토에 대해 고령자에서 유효성에 차이가 없었으며, 수술 후 구역 및 구토에 대한 효과에서도 차이가 예상되지 않는다. 하지만, 고령자에서 이 약의 유효성이 적절히 평가된 임상자료는 없다.

이 약에 대해 알려진 해독제는 없다. 과량투여는 보조적 치료와 함께 관리되어야 한다. 용량 결정 시험의 일부분으로, 50명의 성인 암환자가 이 약 90 μg/kg (6 mg과 동일한 용량)을 투여 받았다. 이것은 권장정맥용량인 0.25 mg의 25배에 달하는 용량이다. 이 용량군은 다른 용량군과 비교할 때, 이상반응 발생률이 비슷했고, 어떠한 용량-반응 효과도 관찰되지 않았다. 투석시험은 실시되지 않았으나, 분포용적(Vd)이 크기 때문에 투석은 과량투여의 효과적인 치료가 아니다. 랫트와 마우스에도 이 약 30 mg/kg(체표면적에 근거하여 사람에게 투여되는 용량의 947배(랫드)/474배(마우스)에 해당하는 용량)을 단회 정맥 투여했을 때, 치명적이었다. 주된 독성 증상은 경련, 숨가쁨, 창백, 청색증 및 허탈 등이었다.

1) 동결을 피하고 차광하여 실온(1~30℃)에서 보관한다.

2) 이 약의 투여 전, 이물 존재나 변색 여부를 육안으로 확인하여야 한다.

3) 개봉 후 남은 용액은 폐기하여야 한다.

1) CD-1마우스를 이용한 104주 발암성시험에서, 이 약을 10, 30 및 60 mg/kg/day 용량으로 경구투여 하였을 때 종양을 유발시키지 않았다. 최고용량을 투여한 경우 전신노출도는 사람에 대한 권장용량인 0.25 mg 용량에서의 인체 노출도(AUC=29.8 ng·h/ml)의 150 ~ 289배에 해당하였다. Spraque-Dawley 랫드를 이용한 104주 동안의 발암성 시험에서 이 약은 수컷 및 암컷에 각각 15, 30 및 60 mg/kg/day 및 15, 45 및 90 mg/kg/day 용량으로 경구투여되었다. 최고용량에서의 전신노출도는 사람에 대한 권장용량에서의 인체노출도(Plasma AUC)의 137 ~ 308배에 해당하였다. 수컷 랫드에서 이 약 투여에 의해 부신양성크롬친화세포종(adrenal benign pheochromocytoma), 양성과 악성복합크롬친화세포종(combined benign and malignant pheochromocytoma)의 발생이 증가되었으며 췌장섬세포선종(of pancreatic Islet cell adenoma) 및 췌장섬세포 복합 선종·암종, 뇌하수체 선종의 발생빈도가 증가하였다. 암컷 랫드에서는 간세포선종 및 암종의 발생빈도가 증가하였으며 thyroid C-cell 선종 및 복합 선종·암종의 발생빈도가 증가하였다.

2) 이 약은 Ames^ test, CHO세포 (CHO/HGPRT)를 이용한 돌연변이 시험, 간세포를 이용한 UDS (unscheduled DNA synthesis) 시험 또는 마우스 소핵세포 시험을 통해 유전독성을 나타내지 않았다. 그러나 CHO 세포를 이용한 chromosome aberration test 결과 염색체상해 효과를 보였다.

3) 이 약 60 mg/kg/day (체표면적 기준 으로 사람 정맥 투여 권장 용량의 1894배) 용량까지 경구 투여한 결과, 암컷, 수컷 랫드의 수태능 및 번식 행위에 영향을 미치지 않았다.