(1) 간질성 폐렴, 폐 섬유증 등의 폐장애 또는 그 전력이 있는 환자 [증상이 재발 또는 악화될 우려가 있다.]

(2) 감염증이 있는 환자 [감염증이 악화될 우려가 있다.]

(3) 결핵 기감염자(특히 결핵의 전력이 있는 환자 및 흉부 X선 검사상 결핵 치유 소견 있는 환자) [결핵을 활성화시킬 우려가 있으므로, 흉부 X선 검사 등을 정기적으로 하는 등, 결핵 증세의 발현에 충분히 주의한다. "일반적 주의" 항 참조]

(4) 비스테로이드성 항염증제를 투여 중인 환자 [메토트렉세이트의 부작용이 강하게 나타날 우려가 있다.]

(5) 수두 환자 [치명적인 전신 장애가 나타날 수가 있다.]

(6) 알코올 중독자 [간질환을 악화시킬 우려가 있다.]

(7) 고령자 ["고령자에 대한 투여" 항 참조]

총 증례 4,038예 중 부작용이 보고된 것은 810례(20.1%)였다. 그 주된 내용은 ALT(GPT), AST(GOT), AL-P의 상승 등의 간 기능 장애(7.2%), 구내염(2.2%), 권태감(1.3%), 구토(1.1%), 발진(1.0%)이었다. (재심사 종료 시)

(1) 중대한 부작용

1) 쇼크, 과민증(모두 빈도 불명): 쇼크, 과민증 (냉감, 호흡 곤란, 혈압 저하 등)이 나타날 수가 있으므로, 관찰을 충분히 하고, 이상이 발견되는 경우에는 투여를 중단하고 적절한 처치를 할 것.

2) 골수 억제(0.1~5% 미만): 범백혈구 감소증, 무과립구증(전구 증상으로 발열, 인두통, 인플루엔자 증상 등이 나타나는 경우가 있다), 백혈구 감소, 혈소판 감소, 빈혈 등의 골수 억제, 재생 불량성 빈혈이 나타날 수가 있으므로, 4주마다 혈액 검사를 실시하는 등 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상이 뱔견 되는 경우에는 휴약 등의 적절한 조치를 취한다.

3) 감염증(0.1~5% 미만): 호흡 부전에 이를 정도의 폐렴(주폐포자충 폐렴 등을 포함), 폐혈증, 거대세포바이러스 감염증, 대상 포진 등의 위독한 감염증 (기회 감염증을 포함)이 나타날 수가 있으므로 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상이 발견된 경우는 투여를 중단하고 항생제, 항균제 투여 등의 적절한 조치를 취한다.

4) 결핵(빈도 불명): 결핵이 나타날 수가 있으므로, 관찰을 충분히 하고, 이상이 발견되는 경우에는 투여를 중단하는 등 적절한 조치를 수행한다.

5) 전격성 간염, 간 부전(모두 빈도 불명): 전격성 간염, 간 부전, 간조직 괴사, 섬유화, 간 경변 등의 위독한 간 장애(B형 또는 C형 간염 바이러스에 의한 것을 포함)이 나타날 수가 있으므로, 4주마다 간 기능 검사를 실시하는 등 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상이 발견되는 경우에는 투여를 중단하는 등 적절한 조치를 취한다.

6) 급성 신부전, 뇨세관 괴사, 중증 신장장해(모두 빈도 불명): 급성 신부전, 요 세관 괴사, 중증 신장장해 등의 위독한 신장 장애가 나타날 수가 있으므로, 4주마다 간 기능 검사를 실시하는 등 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상이 뱔견된 경우는 투여를 중단하고 적절한 처치를 취한다.

7) 간질성 폐렴(0.1~5% 미만), 폐섬유화증(0.1% 미만), 흉수(빈도 불명): 간질성 폐렴 폐섬유화증, 흉수 등이 나타나며 호흡 부전에 이르는 경우가 있으므로, 관찰을 잘하고 발열, 기침, 호흡 곤란 등의 호흡기 증상이 나타나는 경우에는 신속하게 흉부 X 선 등의 검사를 하고 본 제의 투여를 중단하는 동시에 부신 피질 호르몬제 투여 등의 적절한 조치를 수행한다.

8) 중독성 표피 괴사 용해증(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN), 피부 점막 안 증후군(Stevens-Johnson증후군)(모두 빈도 불명): 중독성 표피 괴사 용해증, 피부 점막 안 증후군 등의 위독한 피부 장애가 나타날 수가 있으므로, 관찰을 잘하고 발열, 홍반, 소양증, 눈 충혈, 구내염 등이 나타나는 경우에는 투여를 중단하고 적절한 처치를 취한다.

9) 출혈성 장염, 괴사성 장염(모두 빈도 불명): 출혈성 장염, 괴사성 장염 등의 위독한 장염이 나타날 수가 있으므로, 관찰을 잘하고 심한 복통, 설사 등의 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중단하고 적절한 처치를 취한다.

10) 췌장염(0.1% 미만): 췌장염이 나타날 수가 있으므로 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상이 발견된 경우는 투여를 중단하고 적절한 처치를 취한다.

11) 골다공증(빈도 불명): 골다공증이 나타날 수가 있으므로 환자의 상태를 충분히 관찰하고 골염량 감소 등의 이상이 발견되는 경우에는 투여를 중단하는 등 적절한 조치를 수행한다.

12) 뇌증(백질 뇌증을 포함)(빈도 불명): 뇌증(백질 뇌증을 포함)이 나타날 수가 있으므로 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상이 발견된 경우애는 투여를 중단하고 적절한 처치를 취한다.

(2) 기타 부작용

이하 같은 부작용이 나타나는 경우에는 증상에 따라 적절한 조치를 수행한다.

주1: 투여를 중지할 것.

주2: 투여를 중지하는 등 적절한 조치를 취할 것.

(3) 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석·평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

• 감염 : B형간염 재활성화

(1) 본 제는 1주일 중 특정 날짜에 투여하므로 환자에 대해서 오용, 과량 투여를 방지하기 위해 충분한 복약 지도한다.

(2) 골수 억제, 간 기능 장애, 점막, 소화관 장애 등의 세포 독성에 기인하는 부작용이 발현한 경우에는 적절한 조치를 하면서 본제의 길항제인 폴리네이트 칼슘을 이하의 방법에 따라 투여한다. 주사제를 투여하는 경우는 통상 폴리네이트로써 성인은 1회 6~12mg을 6시간 간격으로 4회 근육 내 주사한다. 정제를 투여하는 경우는 통상 폴리네이트로써 성인 1회 10mg을 6시간 간격으로 4회 경구 투여한다.

또 뇨량, 배뇨 횟수를 체크하고 배뇨가 적다고 판단했을 때는 점적 혹은 경구로 수분을 보급하여 배뇨를 촉진할 것.

(3) 골수 억제, 간, 신기능 장애 등의 위독한 부작용이 일어날 수 있으므로 본제의 투여 개시 전 이나 투여 중에 4주마다 임상 검사(혈액 검사, 간 기능, 신장 기능 검사, 소변 검사 등)을 하는 등 환자의 상태를 충분히 관찰할 것. 이상이 발견되는 경우에는 투여를 중단하고 적절한 조치를 취한다.

(4) 본제의 투여 시작 전에 흉부 X 선 등의 검사에서 폐 질환의 유무를 확인하여 필요에 따라 흉부 CT검사 등을 실시하여 투여 여부를 신중히 판단할 것. ["다음 환자에게는 신중히 투여할 것" 항 참조]

간질성 폐렴, 폐 섬유증 등이 나타나, 호흡 부전에 이르는 경우가 있으므로, 사용 개시 후에는 발열, 기침, 호흡 곤란 등의 호흡기 증상 발현에 충분히 주의하고 이상이 발견되는 경우에는 신속하게 흉부 X선 검사, 흉부 CT검사, 혈액 가스 검사, 혈중 KL-6측정 등을 실시하고, 본제의 투여를 중단하여 주폐포자충 폐렴에의 감별 진단(β-D글루칸의 측정 등)을 고려하여 부신 피질 호르몬제 투여 등의 적절한 조치를 수행한다. 또 환자에게 기침, 호흡 곤란 등의 호흡기 증상이 나타나는 경우에는 즉시 연락을 취하도록 환자를 대상으로 주의를 주어야 한다.

(5) 본 제의 투여에 앞서 결핵에 관한 충분한 문진 및 흉부 X선 검사 외에도, 인터페론-γ 유리 시험 또는 결핵피부반응검사(투베르쿨린 검사)를 하고 적절히 흉부 CT검사 등을 실시함으로써 결핵의 감염 여부를 확인한다. 결핵에 걸린 이력이 있거나 혹은 결핵 감염이 의심될 경우에는 결핵 진료 경험이 있는 의사에게 상담할 것. 다음 중 어느 하나에라도 해당하는 환자는 원칙적으로 본제의 개시 전에 적절한 항 결핵 약을 투여한다.

1)흉부 화상 검사에서 진구성결핵으로 추정되는 음영을 가진 환자

2)결핵의 치료 경력(폐외결핵을 포함)을 가진 환자

3)인터페론-γ 유리 시험과 투베르쿨린 반응 검사 등의 검사로 이미 감염이 강한 의심 환자

4)결핵 환자와의 깊은 접촉 경험이 있는 환자

또 본제의 투여 중에도 흉부 X선 검사 등의 적절한 검사를 정기적으로 하는 등 결핵의 발현에는 충분히 주의하고 환자에게 결핵을 의심 증상이 발현한 경우(지속적인 기침, 발열 등)에는 신속하게 주치의에게 연락하라고 주의시킬 것. 또한 결핵의 활동성이 확인된 경우는 본 제를 투여하지 말 것.

(6) 출혈성 장염, 소화관 궤양·출혈 등의 소화관 장애가 나타날 수가 있으므로, 구내염, 심한 복통, 구토, 설사 등의 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 실시한다. 또는 환자에게 구내염이 나타날 경우에는 즉시 연락하라고 주의를 주어야 한다.

(7) 감염증, 출혈 경향의 발현 또는 악화에 충분히 주의하고 이상이 발견된 때에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 실시한다. 또는 환자에게 발열, 권태감이 나타나는 경우에는 즉시 연락하라고 주의를 주어야 한다.

(8) 관절 류머티즘 환자에게 Infliximab과의 병용 요법을 실시할 때는 두 약제의 첨부 문서를 숙독하고 위험과 이점을 판단한 후에 투여한다.

(9) 투여가 장기화되면 간 조직의 섬유화·경화증이 나타날 우려가 있다.

(10) 임신할 가능성의 여성에게 투여하는 경우는 투여 중 및 투여 종료 후 적어도 6개월 동안에는 임신을 피하도록 주의를 주어야 한다.. 남성에게 투여하는 경우는 투여 중 및 투여 후 적어도 6개월은 배우자가 임신을 하지 않도록 주의를 주어야 한다. ["임부 및 수유부에 대한 투여" 항 참조]

(11) 소아 및 생식 가능한 연령의 환자에게 투여할 필요가 있으면, 생식선에 대한 영향을 고려할 것. ["임부 및 수유부에 대한 투여", "소아에 대한 투여" 항 참조]

(12) 모유에 혼입될 가능성이 보고되고 있으므로 수유 중인 부인에게는 투여하지 말 것. ["임부 및 수유부에 대한 투여" 항 참조]

(13) 소아 및 고령자에게 투여하는 경우에는 부작용의 발현에 특히 유의하며 신중하게 투여할 것. ["소아에 대한 투여", "고령자에 대한 투여" 항 참조]

(14) 악성 림프종, 림프 증식성 질환, 급성 백혈병, 골수이형성증후군(MDS)등이 나타날 수가 있으므로 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상이 발견된 경우는 투여를 중단, 적절한 처치를 취할 것. ["기타" 항 참조]

(15) 면역 기능이 억제된 환자의 생백신 접종으로 백신 유래 감염을 증강 또는 지속시킬 우려가 있으므로, 본제의 투여 중에 생백신을 접종하지 말 것.

(16) B형 또는 C형 간염 바이러스 보균자의 환자에 대해 본제의 투여에 따른, 위독한 간염이나 간 장애의 발현이 보고됐고, 사망 예가 인정되고 있다. 또 본제 투여 후에 B형 간염 바이러스가 활성화함으로써 간염 등의 발현한 사례도 보고되고 있다. 본 제 투여에 앞서, 간염 바이러스의 감염 여부를 확인한다. B형 간염 바이러스 보균자의 환자 및 과거 감염자(HBs항원 음성, HBc항체 또는 HBs항체 양성)또는 C형 간염 바이러스 보균자의 환자에 대해 본 제를 투여할 경우 투여 기간 중 혹은 투여 후에 계속해서 간 기능 검사와 간염 바이러스 마커의 모니터링을 하는 등, B형 또는 C형 간염 바이러스 증식의 징후와 증상의 발현에 주의한다.

(17) 부작용의 예방 대책에 대해서는 최신 학회 가이드라인도 참고한다.

(1) 임신부 또는 임신 중일 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 말 것. [최기성을 의심하는 증례 보고가 있었고 또 동물 실험(마우스, 생쥐 및 토끼)에서 최기형 작용이 보고되고 있다.] ["일반적 주의" 항 참조]

메토트렉세이트는 강력한 기형유발 물질로 유산, 태내 성장 억제, 선천성 기형 위험을 증가시킨다.

•자연유산 발생율은 저농도(30mg/주)에 노출된 임부 42.5%에서 보고되어 다른 약을 투여한 동일 질병 환자에서 22.5%로 보고된 것보다 높았다.

•주요 기형 발생율은 저농도(30mg/주)에 노출된 임부 6.6%에서 보고되어 다른 약을 투여한 동일 질병 환자에서 4%로 보고된 것보다 높았다.

임신 중 30mg/주 이상의 농도에 노출된 정보는 부족하나 자연유산과 선천성 기형에 대한 위험은 더 높을 것으로 추정된다.

(2) 여성 환자들은 메토트렉세이트 치료기간 동안 임신하지 않도록 한다. 치료기간 및 치료 후 6개월 이내 임신한 여성의 경우 메토트렉세이트 치료와 관련하여 태아의 부작용 위험성에 관한 의학자문을 구해야한다. 그리고 태아의 정상적인 발달을 확인하기 위해 초음파 검사가 시행되어야 한다. 치료 시작 전, 가임여성에게 메토트렉세이트가 유발하는 기형 위험성에 대해 알려야 하며 임신 가능성은 임신 테스트 같은 적절한 조치를 취해 확실히 배제해야 한다. 여성 환자는 임신예방과 계획에 대해 상담해야한다. 무엇보다도, 가임 여성 환자는 메토트렉세이트 치료기간 및 치료 후 최소 6개월간은 효과적인 피임을 해야만 한다.

(3) 남성 : 정자에 메토트렉세이트가 존재하는지 알려지지 않았다. 이 약은 동물실험에서 유전독성을 보이지 않았지만 정자에 대한 유전독성은 제외할 수 없다. 제한적인 임상 결과에서 저농도(30mg/주 이하)투여는 기형 또는 유산 위험을 증가시키지 않았다. 이 보다 높은 농도에서 기형과 유산에 대한 충분한 자료가 없다. 예방조치로 남성환자는 치료기간 및 치료 후 최소 6개월간은 효과적인 피임을 해야만 한다.

(4) 모유에의 혼입이 보고되고 있으므로 수유 중인 여성에게는 투여하지 말 것. ["일반적 주의" 항 참조]

미숙아, 신생아 유아에 대한 안전성은 확보되지 않았다 (사용 경험이 적음).

고령자의 경우, 신장 기능 등 생리 기능이 저하되어 있으므로, 메토트렉세이트의 배설 지연에 따른 부작용이 나타나기 쉬우며, 또한 면역 기능 저하 등의 영향으로 위독한 감염증이 나타나기 쉬우므로, 신장 기능 검사치에 충분히 유의하며 환자의 상태를 관찰하며 신중하게 투여한다.

트리메토프림 (트리메토프림-설파메톡사졸 복합제)을 병용한 경우 2수소엽산환원 효소(dihydrofolate reductase:DHFR)을 이용한 메토트렉세이트 농도의 측정에서 외관상 높은 수치를 보였으므로 주의한다.

(1) 징후와 증상

외국에서 주간 총 용량이 20mg을 넘으면 위독한 부작용, 특히 골수 억제의 발생률 등이 유의하게 상승한다는 보고가 있다. 과량 투여시에 보고된 주요 증상은 혈액 장애 및 소화관 장애이다. 또 위독한 부작용을 발현하는 치명적인 경과에 이른 증례가 보고되고 있다.

(2) 처치

과량 투여했을 때는 신속하게 본 제의 길항제인 폴리네이트칼슘을 투여함과 동시에 본제의 배설을 촉진하기 위해서 수분 보급과 소변의 알칼리화를 행한다. 본 제와 폴리네이트칼슘의 투여 간격이 길수록 폴리네이트칼슘의 효능이 떨어질 수 있다.

(1) 약제 교부 시

PTP포장의 약제는 PTP시트에서 꺼내서 복용하도록 지도할 것 [PTP시트의 잘못 복용하여 날카로운 부분이 식도 점막에 박히거나 또는 천공을 발생시켜 종격동염 등의 위독한 합병증을 발생시킨 사례가 보고되고 있다.]

(2) 복용 시

식도에 멈춘 상태로 붕해될 경우에는 식도 궤양을 일으킬 우려가 있으므로, 복용 시 물을 많이 섭취하고, 특히 취침 직전의 복용은 피해야 한다.

(1) 본제 투여 중에 발현한 림프 증식성 질환 중에는 본제의 투여 중단에 따라 소멸하였다는 보고도 있다.

(2) 면역 기능이 억제된 환자에게 백신을 접종한 경우, 항체 반응이 결여되었다는 보고되고 있다.